二乙酮肟的制备及应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

帕瑞昔布是环氧合酶‑2(COX‑2)的一种特异性抑制剂，是伐地昔布的前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布用于手术后疼痛的短期治疗。临床上将帕瑞昔布的钠盐制成注射剂使用。二乙酮肟是制备帕瑞昔布的中间体。

制备^[1]

二乙酮肟的制备

反应瓶中加入200g1,2‑二乙酮（购自天津光复精细化工研究所）， 92.2g盐酸羟胺（1.3mol）（购自天津光复精细化工研究所）和400ml乙醇， 搅拌下加入134g三乙胺（1.3mol）（购自天津光复精细化工研究所），升 温至70～75℃保温搅拌4h，然后降温至50‑60℃，减压蒸馏除去乙醇，得 油状物，加入500ml水，油状物固化，剧烈搅拌30min，使其分散，过滤， 水洗（300ml×1），溶剂洗涤（水:乙醇＝2:1，300ml×2）。在50℃下干燥4‑6小时，得白色固体194g，收率90%。

应用^[1]

1、4,5‑二氢‑5‑甲基‑5‑羟基‑3,4‑二基异恶唑的制备

在氮气保护下，向反应瓶中加入120g二乙酮肟和500ml四氢呋喃， 搅拌全溶，冰盐浴降温至‑10℃～‑20℃后，开始滴加500ml的二异丙基氨基 锂/四氢呋喃溶液（购自成都红胜科技发展有限公司），控制温度‑5℃～‑20 ℃，在1～2h内加完，加完后将温度保持在‑5～‑20℃搅拌15min，一次性 加入240ml的，自然升温至约15℃，保温搅拌1h。再加入240ml 的，搅拌冰盐浴降温至‑10～0℃，迅速加入淬灭溶液（100ml饱和 氯化钠水溶液+100ml水+73.4g的混合溶液，且提前冷却至0～5℃）， 温度控制在15～20℃，搅拌5min，放置分层，有机相用100ml饱和氯化钠 水溶液洗涤。取有机相，减压蒸干，得固体。加入240ml正己烷，升温回 流，回流下搅拌5min，过滤，降温，0～10℃下保温搅拌3h，析出固体， 过滤，正己烷洗涤，滤渣在50℃下干燥，得白色固体70g，收率47%。

2、伐地昔布的制备

向反应瓶中加入70.0g4,5‑二氢‑5‑甲基‑5‑羟基‑3,4‑二基异恶唑和 210ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～‑5℃，开始滴加315g氯磺酸（购自天津 光复精细化工研究所），控制温度在‑5～10℃，加完后，升温回流，保温搅 拌5h，搅拌降温至‑5～0℃，缓慢倾入到冰水中，搅拌5min，静置分层，收 集下层，水相用二氯甲烷萃取（210ml×1），合并有机相。

量取175ml氨水，搅拌冷却，将上述有机相加入到氨水中，控制温度 在15～25℃，加完后在23～27℃保温搅拌1h，升温回流搅拌1h，减压蒸去 二氯甲烷，向残余物加入700ml水，搅拌分散，过滤，用140ml水洗涤， 用140ml异丙醇洗涤，无需干燥，加入体积比为1:1:1的异丙醇、水和丁 酮的混合溶剂，加热回流至全溶，降温搅拌析晶，过滤，在50℃下干燥 4‑6小时，得到70g白色粉末固体，收率80.6%。产物的熔点为172‑174℃。

3、帕瑞昔布的制备

向反应瓶中加入35.0g前步制备的伐地昔布，24.3g丙酸酐（1.6mol） （购自国药集团化学试剂公司），14.6g（1.3mol）三乙胺（购自天津光复 精细化工研究所），35ml四氢呋喃和0.35g4‑二甲氨基吡啶（DMAP）（阿 拉丁试剂），搅拌升温回流，保温搅拌7h，减压蒸干溶剂，向残余物中加 水，搅拌分散，过滤，用水洗涤（70ml×2），滤渣在50℃下干燥4h，得 到类白色固体，用175ml重结晶，过滤，滤液搅拌析晶，过滤，滤饼 在50℃下干燥，得到白色固体的帕瑞昔布31.0g，总收率75.0%。产物的 熔点为147‑149℃，元素分析，理论值：C61.61，H4.90，N7.56；测定值： C61.59，H4.92，N7.55。

主要参考资料

[1] CN201310072508.8 一种制备帕瑞昔布的方法