丁那嗪的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

丁那嗪早在瑞士上市，初用于精神分裂症的治疗。在2008年8月经美国食品和药品管理局（FDA）以快速审批资格批准上市，成为首个且唯一的在美国治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的药物。HD是一种遗传性、致死性脑部变性疾病，以人格改变、言语不清、情绪不稳、不自主运动和醉态为特征。通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞死亡，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽能力，病情大约会持续发展15~20年，并终导致死亡。

丁那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2（VMAT 2）来降低单胺类化合物，如5‑羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。丁那嗪除了抑制VMAT 2外，同时还能对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。丁那嗪是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神药相比，丁那嗪不会引起迟发型运动障碍。。

理化性质^[1]

丁那嗪(Tetrabenazine，TBZ，Ro 1-9569)是并喹嗪类衍生物，它的化学名称为2-氧-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，6，7-六氢并[α]喹嗪(见图1)。丁那嗪于五十年代末在瑞士上市，初用于精神分裂症的治疗。临床使用一段时间后发现，TBZ更是一个多巴胺受体阻断药。经过测试发现TBZ具有更加广泛的用途，特别是在运动机能亢进方面。2008年，TBZ成为美国首个通过FDA认证用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物。丁那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2(VMAT 2)来降低单胺类物质，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等，的供应从而产生药理活性。TBZ除了抑制VMAT 2外，同时还对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。

丁那嗪是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神病药相比，TBZ不会引起迟发性运动障碍。然而，TBZ还是会带来一些剂量相关的副反应，如镇静，帕金森综合症，抑郁，失眠和静坐不能等，所有副反应都是可逆的。虽然TBZ可能会引起一些副反应，但是总的来说还是相对安全的，出现严重副反应的几率很小，具有较好的耐受性。

丁那嗪有2个手性中心：3位和11b位。因为3位和11b位的氢处于反式时是热力学稳定构型，所以上市的TBZ是(3R，11bR)构型和(3S，11bS)构型的消旋体混合物。

丁那嗪在人体内迅速代谢成为二氢丁那嗪(DTBZ)，这也是它的主要活性形式。因为TBZ是RR构型和SS构型的消旋体混合物，所以DTBZ也有四种形式：(+)-α-DTBZ(2R，3R，11bR)，(-)-α-DTBZ(2S，3S，11bS)，(+)-β-DTBZ(2S，3R，11bR)和(-)-β-DTBZ(2R，3S，11bS)。其中，(+)-α-DTBZ(2R，3R，11bR)与VMAT2具有高的结合力，并在体内实验中体现出远强于其他三个异构体的药理活性。相应的，光学纯的(3R，11bR)-丁那嗪的体内药理活性也应该显著强于(3S，11bS)-丁那嗪。而(+)-丁那嗪在体外活性测试中表现出的VMAT-2的亲和力(Ki＝4.61nM)是(-)-丁那嗪(Ki＝11.20nM)的2.4倍。

制备^[2]

（1）四甲基甲二胺的合成

在1 L三口瓶中，加入162 g甲醛水溶液，冷却至0～5 ℃后，缓慢滴加545 g二甲胺水溶液。自然升温到室温（28 ℃），搅拌8小时。将反应液冷却到0～5 ℃后，缓慢加入250 g氢氧化钾固体，分出有机相，用50 g氢氧化钠干燥。过滤后，常压蒸馏有机相得到172 g四甲基甲二胺，产率84%，HPLC纯度99%。

（2）3‑[(二甲基氨基)甲基]‑5‑甲基‑2‑己酮的合成

在1 L三口瓶中，加入240 ml N,N‑二甲基甲酰胺和122 g四甲基甲二胺，冷却至0～5 ℃后，滴加94 g乙酰氯，搅拌2小时。滴加123 g 5‑甲基‑2‑己酮，缓慢升温到70～75℃，搅拌8小时。降至室温（28 ℃）后，加480 ml水，再加入 200 ml和100 ml1M盐酸。分层后，水相用4 M氢氧化钠溶液调节PH值到10～11，再用（150 ml×3）萃取，合并有机相浓缩后减压蒸馏（20 mmHg，95～105℃）得到120 g 3‑[(二甲基氨基)甲基]‑5‑甲基‑2‑己酮，产率64%，HPLC纯度99%。

（3）丁那嗪的合成

搅拌下，将358 g 6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐和236 g 3‑[(二甲基氨基)甲基]‑5‑甲基‑2‑己酮加入到 1000 mL 水中。再加1 g 丁那嗪晶种，室温下搅拌72小时。减压过滤得到大量固体，用300 mL水洗，再用300 mL正庚烷洗，50度真空干燥16小时得到347 g黄色固体丁那嗪，产率86%，HPLC纯度99%。

丁那嗪的拆分：

丁那嗪0.3g(0.95mmol)和(+)-樟脑磺酸0.11g(0.48mmol)溶于适量丙酮中，回流30分钟后，冷却析晶，过滤得到白色晶体(3R，11bR)-丁那嗪·(+)-樟脑磺酸盐(0.10g)，[α]D25： +33.2(MeOH)； 1H NMR(300MHz，MeOD)δ： 6.85(s，1H)， 6.82(s，1H)， 4.64-4.39(m，1H)， 4.06-3.68(m，7H)， 3.53-3.30(m，3H)， 3.23-2.99(m，3H)， 2.73-2.57(m，2H)， 2.34(t，1H，J＝9.3Hz)， 2.28(t，1H，J＝9.4Hz)， 2.20-1.49(m，9H)， 1.22-1.16(m，1H)， 1.09(s，3H)， 0.98-0.91(m，6H)， 0.82(s，3H)。

该盐经解离后所得到的(3R，11bR)-丁那嗪游离碱的ee值为98.4％。

主要参考资料

[1] 姚彰彧. (2010). 光学纯丁那嗪的不对称合成尝试. 中国药科大学学报, 41(4), 321-325.

[2] 刘洋(编译), & 胡春(审校). (2009). 丁那嗪（xenazine）. 中国药物化学杂志, 19(1), 80-80.

[3] 杨久匣, 张玉萍, 张红苗, & 晏培. (2009). 治疗舞蹈病药物——丁那嗪. 中国药学杂志, 44(12), 959-960.