3,4- 二甲氧基的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

3,4- 二甲氧基又名高藜芦酸，可用于合成 β 受体阻滞药贝凡洛尔 (bevantolol) 和抗心律失常药维拉帕米 (verapamil) 等，也是合成异喹啉类生物碱的关键中间体。

制备方法^[1]

3,4- 二甲氧基乙酮酸乙酯 (3)的制备：

装有电动搅拌和尾气吸收装置的 250 ml 颈瓶中加入无水三氯化铝 (14.7 g， 0.11 mol)、二氯甲烷 (110 ml) 和2(13.8 g，0.10 mol)，搅匀后冰浴下缓慢滴加草酰氯单乙酯 (15.0 g，0.11 mol)，约30 min 内滴加完毕。撤去冰浴，室温反应 6 h 后加热至 35 ℃左右反应 4 h。反应结束后冰水浴冷却，加入水 (100 ml)，分出有机层。水层用二氯甲烷(30 ml×2) 萃取，合并有机层。依次经 5％碳酸氢钠水溶液 (50 ml×2) 和水 (80 ml×2) 洗涤，无水钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物经环己烷重结晶，得淡黄色固体 3(20.8 g，87.3％)，mp 35～ 36 ℃。 ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.64(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.57(s, 1H, ArH), 6.93(d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 4.45(q, J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3),3.98(s, 3H, OCH3), 3.95(s, 3H, OCH3), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3)。

3,4- 二甲氧基 (1)的制备：

250 ml 三颈瓶中加入 3(17.9 g， 0.075 mol)、乙二醇 (60 ml) 和 85％水合肼 (22.1 g，0.375 mol)，缓慢升温至 120℃反应 2 h。冷却至室温后加入氢

氧化钾 (12.6 g，0.225 mol)，加热至 180℃，边升温边蒸出低沸物 ( 约 2 h)， 再回流反应 4 h。反应结束后冷却至室温，加 6 mol/L盐酸 (约30 ml)调至 pH 2～3。加入水 ( 150 ml)，用萃取 (50 ml×4)，合并有机相。用水洗涤 (50 ml×2) 后，经无水钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用-石油醚 (1∶1) 重结晶，得白色固体 1(10.8 g， 73.4％)，mp 95～96 ℃ (文献：96.2 ～ 97.5 ℃)。 ¹H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ:12.23(br s, 1H, OH), 6.87(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH),6.85(s, 1H, ArH), 6.76(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 3.72(s,6H, OCH3), 3.48(s, 2H, CH2)。

应用^[2]

其可用于制备高藜芦酸酯：

CTAB表面活性剂于20ml水中于40℃下搅拌1h至澄清，12.5g NaSiO·9HO溶10ml水中于40℃下搅拌至澄清；二者冷却至室温，将硅酸钠溶液缓慢滴加到CTAB溶液中混合，搅拌15min。然后用2mol/L盐酸调节pH至10.5，于25℃下继续搅拌3h，将得到均匀凝胶转移到聚四氟乙烯晶化釜中于105℃下晶化，之后用去离子水抽滤洗涤，于105℃烘箱中干燥24h，后用马弗炉550℃煅烧8h，得到传统水热法酸性分子筛MCM-41。

称取2g(0.01mol)高藜芦酸，量取一定的醇(0.3mol)加入75ml高压反应釜中，加入对比例1的传统水热分子筛MCM-41 0.05g，放入磁子，氮气置换3次，充入2.5Mpa氮气，转速630/min，于100℃下反应4h，反应产物离心收集上层清液，得到高藜芦酸酯，做对比组；当反应物为甲醇时高藜芦酸转化率为8.28％，当反应物为乙醇时高藜芦酸转化率为12.53％。

主要参考资料

[1]姚国新,陈刚,卢勇,朱锦桃.3,4-二甲氧基的合成新工艺[J].中国医药工业杂志,2010,41(10):730-731.

[2] CN201810959715.8 一种利用过钠制备酸性介孔分子筛的方法及酸性介孔分子筛的应用