5-氯-1-[1-[3-(2-氧代-1,3-二氢并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1,3-二氢并咪唑-2-酮马来酸盐的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

5-氯-1-[1-[3-(2-氧代-1,3-二氢并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1,3-二氢并咪唑-2-酮马来酸盐即多潘立酮马来酸盐。马来酸多潘立酮为外周多巴胺受体阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括 约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动，抑 制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。

制备^[1]

方法一：以邻二胺为原料，首先与碳酰氯反应环合生成2(3H)并咪唑酮，所得产物再与醋酸异丙烯酯反应生成1-(甲基乙烯基)-1、3-二氢-2H-并咪唑-2-酮，再与1-溴-3-氯丙烷反应生成1-(甲基、乙烯基)-2H-并咪唑-2-酮，进一步水解生成1-(3-氯丙基)-1、3-二氢-2H-并咪唑-2-酮，与5-氯-1、3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-并咪唑-2-酮反应生成多潘立酮，后与马来酸反应生成马来酸多潘立酮；

方法二：以1-苄基-4-氨基-哌啶为原料，首先与2、5-二氯硝基反应，生成苄基 氨哌啶衍生物。在阮内镍存在的条件下加氢还原生成对应的化合物，与尿素环合生成并咪唑衍生物，在碳钯存在的条件下脱生成5-氯-1、3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-并咪唑-2-酮，再与1-(3-氯丙烷)-1、3-二氢-2H-并咪唑-2-酮反应生成多潘立酮，甲醇作溶剂与马来酸反应生成马来酸多潘立酮。

制剂^[2]

制备工艺

将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的 微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮K3 0加入纯水38ml制成的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干 燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片即 得。

药理作用^[3]

本品是外周多巴胺受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动和张力恢复正常，促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩，同时也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力。由于它对血脑屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用，因此可排除精神和中枢神经的副作用。

药代动力学^[3]

口服后迅速吸收，15～30分钟血药浓度达高峰。除中枢神经系统外，在体内其他部位均有广泛的分布。由于存在“首过效应”肝代谢和肠壁代谢，口服的生物利用度较低。本品的T1/2β为7小时，口服后24小时约30%由尿排出，4天内约60%由粪便排泄。

临床应用和适应症^[3]

5-氯-1-[1-[3-(2-氧代-1,3-二氢并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1,3-二氢并咪唑-2-酮马来酸盐用于治疗下列疾病或药物引起的消化功能异常（恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、上腹部不适、腹痛、胃烧灼、嗳气等） 1.成人：慢性胃炎，胃下垂症，反流性食道炎，胃切除症候群，使用抗恶性肿瘤药或左旋多巴等引起的上述诸症状。 2.儿童：周期性呕吐症，上呼吸道感染症，使用抗恶性肿瘤药等引起的消化功能异常。

不良反应^[3]

消化系统：偶见腹泻、便秘、腹痛、腹部压迫感，极少见口渴、胸痛、恶心、呕吐、腹胀、一过性肠痉挛。 本品可影响位于血脑屏障外的脑垂体，可逆性升高血中催乳激素水平，从而引起溢乳和男子女性化乳房。 偶见皮疹、荨麻疹等过敏反应。 血脑屏障发育不成熟（幼儿）或有障碍时，与成人不同，可能出现神经系统等锥体外系症状，停药后可消失。休克：可引起休克、过敏症状（皮疹、皮肤发红、呼吸困难、颜面浮肿、口唇浮肿等），应注意观察，出现这些症状时应立即停药，并采取适当的措施。

药物相互作用^[3]

与吩噻嗪类、丁酰类、萝芙藤生物碱类制剂合用时，易出现内分泌功能调节异常或锥体外系症状，需慎用。 正在使用洋地黄的患者慎用。 与抗胆碱能药物合用时，可能会抑制本品治疗消化不良的作用。 理论上本品具胃动力作用，它可能会影响同时服用药物的吸收，尤其对缓释制剂或肠溶包衣制剂等口服制剂。但对使用地高辛或对乙酰氨基酚稳定的患者合用本品时，对这些药物的血药浓度无任何影响。 品不增加神经镇静剂的作用。 品可抑制多巴胺能神经激动剂的外周作用（消化不良、恶心和呕吐），对中枢无影响。 品主要靠CYP3A4代谢，依据体外试验，与CYP3A4抑制剂合用时，本品的血药浓度增加。CYP3A4抑制剂有：咪唑类抗真菌药，大环内酯类抗生素，HIV蛋白分解酶抑制剂和奈法唑酮。

注意事项^[3]

本品主要在肝脏代谢，所以肝功能损害的患者服用本品应加注意。 肾功能不全或尿潴留患者服用本品应加注意。严重肾功能不全患者（血清肌酐＞6mg/100ml），本品的消除半衰期由7.4小时增加到20.8小时，但其血药浓度低于健康志愿者。由于极少数原形药物经尿排泄，因此肾功能不全的患者单次服药可能不需调整剂量。但需重复给药时，应根据肾功能损害的严重程度将服用次数减为1～2次/日，同时剂量酌减。需延长治疗的患者，应接受定期检查。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200610038526.4 马来酸多潘立酮的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210574126.0 一种马来酸多潘立酮片及其制备工艺

[3] 马来酸多潘立酮片说明书