4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]基]-3-吗啡啉酮的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]基]-3-吗啡啉酮为制备利伐沙班的中间体，利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂，它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日， 和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题。因此，急需一种价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的利伐沙班的制备工艺。

制备^[1]

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]基]-3-吗啡啉酮制备如下：

S1、将邻二甲酰亚胺钾盐(73.4g，0.39mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g，0.33mol)的DMF(330ml)溶液中，加热到至70℃反应4h，将反应液倒至水(440ml)中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(73.6g，97.0％)；mp137～140℃，[α]D25-21.8°(c1，CHCl3)。

S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g，0.28mol)加至氯仿(330ml)中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢(122ml，3.95mol)、四丁基溴化铵(17.7g，55mmol)和20％氢氧化钠(110ml，3.36mol)溶液，加毕，升至室温，搅拌反应2h，加入氯仿(110ml)分液，有机相用饱和氯化钠溶液(220ml×3)洗涤，用无水钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]基]-3-吗啡啉酮(65.6g，95.8％)；mp158～160℃，[α]D25-24.3°(c1，CHCl3)。

主要参考资料

[1] (CN108690010) 利伐沙班的制备工艺