海索的制备和应用_凯茵工业添加剂
背景及概述[1][3]
海索(Trihexyphenidyl)，化学名为(±)-α-环己基-α-基-1-哌啶丙醇，分子式为C20H31NO,分子量为：301.47，海索作为抗帕金森病药物，50年代就在国外上市，60年代开始陆续在国内上市。本品为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颠病症，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。临床用于震颤麻痹，脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹，对改善流涎有效，对缓解僵直、运动迟缓疗效较差，改善震颤明显，但总的疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。用于轻症及不能耐受左旋多巴的患者，常与左旋多巴合用。肝豆状核变性。畸形性肌张力障碍、癫痫、慢性精神分裂症、抗精神病药物所致的静坐不能。也可用于药物引起的锥体外系疾患。
海索（Trihexyphenidyl) 临床用于治疗震颤麻痹，脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹，对改善流涎有效及肝豆状核变性、帕金森病、脑炎后或动脉硬化引起的帕金森综合征、畸形性肌张力障碍等疾病。但过量使用此类药物会造成对药物敏感引起的有口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、视力模糊、脑功能衰竭及肝脏损害等副作用，因此被世界上大部分国家列为管制药物。
氧化杂质的制备[1]
海索氧化杂质对海索的深入研究具有重要意义，文献Journal ofPharmaceutical Sciences.1995,84(5):561-567报道了海索氧化杂质如式I所示化合物的制备过程：在四氢呋喃溶剂中，以间氯过氧甲酸作为氧化剂，在-70℃反应0.5小时，收率52％：
CN201910376883.9提供一种制备式I化合物的方法，为海索的质量控制提供合格的对照品。本发明的技术方案是：一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物海索或其盐在有机溶剂中，在氧化剂的作用下发生氧化反应，即得到式I化合物。
举例：
取盐酸海索固体0.5g(1.48mmol,1.0eq)，加入到5ml二氯甲烷中，搅拌，20～25℃，加入间氯过氧甲酸0.3g(1.73mmol,1.17eq)，20～25℃搅拌2小时。TLC监测反应有一新点，加入硅胶，减压浓缩至干，上硅胶柱，进行纯化分离，洗脱剂为石油醚/＝15/1～10/1，浓缩得到0.2g产物，收率42％。MS(m/z):318.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.42-7.43(d,2H), 7.28-7.32(t,2H),7.17-7.20(t,1H),3.45-3.48(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.03-3.13(m,2H),2.87-2.98(m,2H)2.63-2.69(m,1H),2.17-2.31(m,3H)，1.95-1.98(m,1H),1.49-1.77(m,7H), 1.01-1.36(m,8H)。
应用[2]
CN201710000246.2提供一种治疗高血压诱发中风的中西药复合制剂及制备方法，制成所述中西药复合制剂有效成分的原料组成为：滇常山、山枝根、泽芹、宝盖草、半枫荷、杉叶、薜荔根、玉柏、黑脂麻、龙眼肉、山姜、红骨参、巴比妥、普罗吩胺、海索和哌唑嗪；本发明中医和西医疗法相结合，具有活血通络、舒筋活血、祛风除湿、温中化瘀、开闭通塞等功效，与具有降血压功效的泽芹、山枝根、巴比妥搭配能够使得本发明更适用于预防和治疗高血压诱发的中风，能对高血压诱发中风进行综合治疗，且疗效显著，解决了现有西医疗法和中医疗法的不足，具有较好的临床应用价值。
检测方法[3]
一种海索分子印迹电化学传感器的制备方法，包括以下步骤：
以水为溶剂配制20 mL浓度为0.25 mol/L的钴、0.25 mol/L镍及浓度为0.5 mol/L的维生素C的混合水溶液，以甲醇为溶剂配制浓度为0.05 mol/L季戊四醇二亚磷酸二硬脂基酯5 mL,然后将配制的5 mL季戊四醇二亚磷酸二硬脂基酯溶液以5滴/秒的速度滴加到上述配制的20 mL钴、镍及维生素C混合溶液中, 滴加过程中以2500转/分速度剧烈搅拌，再在50 mL的热水釜中130 ℃下进行反应 2小时，冷却后离心收集所得的沉淀，采用无水乙醇洗涤3次，离心收集沉淀，将收集的沉淀在50 ℃下进行真空干燥, 即得到钴镍层状粉体复合材料；
向10.0 mL溶剂乙醇中，依次加入1.5 mmol～5.0 mmol模板分子海索、 2.5 mmol～7.5 mmol 功能单体脱落酸、4.5 mmol交联剂橄榄苦苷、0.15 mmol引发剂偶氮二异丁腈、步骤制备的0.0100 g～0.0300 g的钴镍层状粉体复合材料及0.015 g 的4-乙氧基-4'-氰基联传感膜改性剂，每加入一种化学试剂超声波溶解8分钟；
取步骤的混合物8 μL涂于干净光滑的直径为2 mm的玻碳电极表面上，放置6小时后，将修饰后的电极置于85 ℃的真空干燥箱内热聚合 1.5小时，然后采用洗脱剂摩尔比为3:1的和异丁醇混合溶剂将模板分子洗脱，即得。
主要参考资料
[1] [中国发明] CN201910376883.9 一种海索氧化杂质的制备方法
[2] CN201710000246.2一种治疗高血压诱发中风的中西药复合制剂及制备方法
[3] [中国发明] CN201811309613.8 一种海索分子印迹电化学传感器的制备方法