D-甘氨酸甲酯的应用_凯茵工业添加剂

概述^[1]

D-甘氨酸甲酯是合成头孢克洛和氨苄的重要中间体，头孢克洛和氨苄为半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱及抗菌活性与头孢唑啉相似，主要用于治疗中耳炎、下呼吸道感染、尿道感染、皮肤及皮肤组织感染，可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。合成专利报道工艺虽步骤简单，但是终产物是D-甘氨酸甲酯盐酸盐，合成头孢洛克和氨苄需要脱盐，给后续的合成带来繁琐的工艺，所以低成本得到游离的D-甘氨酸甲酯及具有商业价值。

制备^[1]

一种D-甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：

1)反应釜中加入甲醇和D-甘氨酸，降温至10-15℃，向其中缓慢滴加入催化剂浓，浓的加入量与D-甘氨酸的质量比为1：20-21，浓的滴加速度为1-5kg/h；

2)滴加结束后，升温到60-70℃进行反应，反应结束后，经降温浓缩至浆状，加入水，用氨水调节pH至7.5-8.0，结晶干燥得到产品D-甘氨酸甲酯。

应用^[2-4]

D-甘氨酸甲酯可用于有机合成，其应用举例如下：

1）合成氨苄西林。采用大孔吸附树脂的分离方式实现了D-甘氨酸与氨苄西林、6-APA和D-甘氨酸甲酯的分离，D-甘氨酸未被树脂吸附，进入吸附余液，该吸附余液经过电渗析、反渗透浓缩、结晶后，回收得到高品质的D-甘氨酸；而吸附在树脂上的氨苄西林、6-APA和D-甘氨酸甲酯经解析后，经过纳滤浓缩，得到的纳滤浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。本发明综合回收了酶法氨苄西林结晶母液中的有效成分D-甘氨酸、氨苄西林、6-APA、D-甘氨酸甲酯，创造了经济效益，同时减少了高浓度废水的排放，实现了环保清洁绿色生产。

2）制备头孢克洛。头孢克洛的合成方法包括，在酶存在的情况下，7·A-C-C-A与D·甘氨酸甲酯盐衍生物形成反应混合液进行反应生成头孢克洛，其中，在反应混合液中加入头孢克洛晶种，晶种需在反应生成的头孢克洛析出前加入。该方法提高了反应效率、缩短了合成周期、提高7·A-C-C-A的转化率，并提高了所得头孢克洛的纯度。

3）制备氨苄西林，其包括：1)在0℃~30℃条件下，将6-APA与D-甘氨酸甲酯或其盐于水中混合加入氨苄西林合成酶中，在pH值为5.5~7.5，温度为10℃~30℃下进行反应；2)将步骤1)所得产物，用酸调至溶液澄清，保持pH值为0.5~2.0，温度为10℃-30℃；3)将步骤2)所得溶液，降温至12℃~15℃，然后调节pH至3.00~3.50，再降温至5℃~6℃、pH值维持在3.50；然后调pH为4.9~5.0降温到1℃~2℃保持，即得氨苄西林结晶。本发明大幅地提升了氨苄西林产品的收率和质量，提高了生产效率、保证了氨苄西林产品的用药安全。

主要参考资料

[1] CN201610526124.2一种D-甘氨酸甲酯的合成方法

[2] CN201710743701.8酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法

[3] CN201310629212.1头孢克洛及其合成方法

[4] CN201410197856.2一种改进的氨苄西林的制备方法