盐酸肼的合成工艺_凯茵工业添加剂
概述
盐酸肼在常温下是一种带粉红的具有臭味、刺激味的固体粉末，并且是一种剧毒物质，主要用于染料、医药和农药工业的有机中间体，例如，可生产色酚AS —G 、药物安替比林、阳离子染料、显影剂等。
合成【1】
对于一些中小企业，因受生产工艺条件的限制，产品的纯度不高，以致于产品还主要用于农药工业。而且往往因某种合成工艺条件确定不当，使反应发生异常现象，致使产品收率和质量都带来一定影响。
1. 合成工艺
盐酸肼的生产是以胺为主要原料，与亚硝酸钠在酸性介质中低温下进行重氮化反应，生成重氮盐—氯化重氮，再用亚氢铵、碳酸氢铵还原，生成重氮二磺酸钠，经酸析，生成肼盐酸。即主要包括胺重氮化和氯化重氮二步工艺。
采用的工艺流程如附图：
2. 化学反应机理
2.1 胺重氮化反应
(1)Ar—NH2 + HCl→ Ar—NH2·HCl
(2)NaNO2 + HCl→ HNO2 + NaCl
(3)Ar—NH2 + 2HCl+ NaNO2 → Ar—N—NCl + NaCl + 2H2O
2.2 重氮盐还原反应
(1)Ar—N—NCl + NH4HSO3 + NH4HCO3 → Ar—N—NSO3NH4 + NH4Cl + CO2 ↑+H2O
(2)Ar—N—NSO3NH4 + NH4HSO3 → Ar—N—NHSO3NH4
∣
SO3NH4
(3)Ar—N—NHSO3NH4 + H2O → Ar—NH—NHSO3NH4 + NH4HSO4
∣
SO3NH4
2.3 酸析成盐
(1)Ar—NH—NHSO3NH4 + HCl + 2H → Ar—NHNH2·HCl + NH4HSO3
(2)NH4HSO3 + HCl → NH4Cl + H2O + SO2 ↑
3. 氯化重氮制备中的影响因素
在肼合成中反应单元，即胺重氮化制备氯化重氮的过程中，往往因某种反应条件确定不当，使反应出现异常现象，致使产品收率和质量都带来一定影响。因此，确定原料投入量的比例、反应温度、亚硝酸钠溶液加料速度为重要影响因素，通过正交实验，找出佳反应条件如下:
3.1 重氮化反应中盐酸用量的影响
因为胺上有推电子集团，有足够的碱性。重氮化时，盐酸的用量至少必须在三个当量以上， 如果酸量不够， 有游离胺存在(芳胺是弱碱， 它们的盐容易分解)， 就将产生重氮胺类化合物。实验证明，当盐酸用量超过2 .3 以上，则反应料液呈透明，且产品收率较高。当盐酸用量较少时，重氮液产生混浊现象，这是由于重氮反应在中性或弱酸性溶液中(pH 5 ～ 7)中，重氮盐与伯胺发生偶合，反应首先发生在电负性大的胺基氮上，生成1 ，3 二取代三氮烯。在胺重氮化反应中，当用酸过少时，即生成这种三氮烯(鲜黄色沉淀物)，如下式:
3.2 重氮化反应亚硝酸钠的用料加入速度的影响
试验表明，亚硝酸钠的加入速度应加以控制。亚硝酸钠加料过快，会导致重氮化反应的异常现象，在液面上出现焦油状物，并伴随有黄烟即NO 气体放出。这是由于亚硝酸钠加料速度快，亚硝酸在反应中过剩，而发生重氮盐的分解。如下式:
这种分解产物醌就是料液上面所浮的焦油状物，黄烟是氮氧化物，还有氮气和带有刺激性盐酸气体等。一当反应出现上述情况， 势必要影响收率，且不能得到满意的产品纯度。所以，亚硝酸钠的加料时间宜控制在30 min 以上。但是， 将盐酸用量增加到2 .3 以上时，抑制了重氮盐的分解反应，亚硝酸钠的加料时间由原文献报道的180 min 可缩短至90 min ， 而对产品的纯度和收率影响不大。
3.3 重氮化反应温度的影响
重氮化是放热反应，且重氮盐对热不稳定，因此要在冷却的情况下进行，一般将反应温度规定在0 ～ 5 ℃之间。温度如果升高，则重氮盐在水中起分解反应更为明显。如下式:
试验也表明，重氮化反应温度过高，在料液表面上有油珠出现。这种情况一般要减产5 %以上，且纯度降低23 %左右。
4. 氯化重氮还原反应条件的研究
在重氮盐未反应到终点之前就应事先配好还原液，重氮化反应刚一结束，若检查终点已到立即进行还原反应。试验采用价格低廉的亚氢铵和氢铵作还原剂，降低了生产成本。还原反应中，所配制的还原液的pH 值是至关重要，应控制在6 .2 —6 .7 之间。控制还原反应温度。其佳的还原温度在80 ～ 85 ℃之间， 时间约为60 ～ 70 min 。在重氮液还原反应之后，必须加少量锌粉或铁粉，把反应物中可能存在的微量的硝基化合物进行还原，以消除肼产品中的杂色，提高产品的纯度。
5. 酸析反应条件研究
重氮盐经过还原反应后生成的重氮二磺酸钠盐与水起反应生成肼磺酸钠， 再与盐酸反应生成肼盐酸盐。盐酸加完后， 继续升温保持在80 ～ 85 ℃之间搅拌反应60 min ，降温后即有肼盐酸盐析出，经抽滤或甩干，即可得产品盐酸肼。
通过对盐酸肼合成实验中各重要影响因素的研究，寻找出各阶段反应的佳条件，得出的产品纯度为85 .90 %，收率为89 .35 %。且缩短了重氮化反应时间，不仅使操作时间变短， 减少了副反应发生的可能性，从而保证了重氮液质量， 提高了产品收率。同时采用价格低廉的亚氢铵和碳酸氢铵作还原剂， 进一步降低了生产成本，取得较好的经济效益。
药动学【2】
盐酸肼是用于合成染料、药品的中间化学原料，属中等毒类，可经呼吸道、胃肠道、皮肤吸收， 大鼠经口LD50为188 mg/kg ，人口服中毒剂量约0.2g 。盐酸肼进入体内以后主要通过肼发挥作用，肼是一种氧化剂，可使红细胞内血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，分子重排变为高铁血色原，进一步成为不可逆血色原。随着带3 蛋白与高铁血色原的牢固结合及这种相互作用在膜上的“传播”，终导致膜上赫恩滋小体(Heinz) 的形成，由于此时膜缺乏柔性，变形性差，因此易在体内溶血。
中毒【2】
肼急性中毒后主要损害造血系统及中枢神经系统，轻度中毒者有头晕头痛、无力、面色苍白、食欲不振或腹痛腹泻等症状；中毒较重时有剧烈头痛、耳鸣、眩晕、气急，呼吸困难、抽搐、震颤甚至共济失调、意识不清；重症者可出现发绀、黄疸和白细胞减少，并可发生溶血性贫血、高胆红素血症、中毒性肝病和肾脏损害。
临床诊断依据病史、临床表现及发病的特点，诊断多无困难。但肼中毒临床少见，对其临床特点及治疗多缺乏了解。肼急性中毒除了可用清水、淡醋酸或乙醇清洗局部、吸氧等一般治疗之外，可用糖皮质激素、1%美兰、20%硫代钠、维生素C 等特异性治疗，临床恢复时间约需2～3 周。
参考文献
[1] 章茹， 吴银枝， 郑典模，盐酸肼的合成，南昌大学学报(理科版)，2002.12，第395页
[2] 戴凌云，吴德军，盐酸肼中毒4 例，中华急诊医学杂志， 2003.05，第347页