3-溴-4-甲氧基胺的制备_凯茵工业添加剂
背景及概述[1]
已经发现3-溴-4-甲氧基胺在医药方面具有广泛的用途。3-溴-4-甲氧基胺可用来制备抗癌药物康普立停A-4(Combretastatin A-4)的类似物、代替细胞周期检测点激酶1(CHK1)的药物、治疗肥胖和机体紊乱的药物、具有Src激酶抑制活性的药物、可以代替酪氨酸激酶抑制剂的药物、代替内切-β-葡萄糖醛酸酶乙酰肝素酶抑制剂的药物、治疗多囊肾病，结肠息肉，癌症，哺乳动物中风的药物、用于抑制平滑肌细胞增殖的药物、合成具有抗菌性能的磺胺类药物。
目前3-溴-4-甲氧基胺主要有以下两种合成方法：（1）利用SnCl2·2H2O还原3-溴-4-甲氧基硝基得到3-溴-4-甲氧基胺，收率67%，缺点是氯化亚锡价格较昂贵，用量大，反应成本高，且在空气中不稳定，容易被氧化失效。此反应转化率不高，只有67%，故不适合工业化生产。（2）利用富电子的邻甲氧基溴与缺电子的(E)-双(2,2,2-三氯)偶氮-1,2-二羧酸反应，作为溶剂，BF3作为催化剂，常温反应8 h，产率75%。
此法原料为含氯化合物，且价格昂贵，溶剂使用了沸点较低的易燃易爆的，存在很大的安全隐患，难以进行工业化生产。综上，目前3-溴-4-甲氧基胺的相关合成方法报道较少，且都不适合工业化生产。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
制备 [1]
以对氟硝基为原料，经过溴代、醚化、硝基还原三步精加工合成而得到3-溴-4-甲氧基胺。本方法包含如下反应方程式：
按照下述步骤进行：
（1）溴代反应：向反应容器中加入对氟硝基、溶剂醋酸，温度控制15～60 ℃，搅拌下缓慢加入溴代试剂，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基，其中所用的醋酸与对氟硝基的物质的量的比值范围为4.0～8.0:1，其中所述的溴代试剂为溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺；其中所述的溴代试剂与对氟硝基的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1。
优选温度范围25～50 ℃，佳温度范围30～40 ℃；优选醋酸与对氟硝基的物质的量的佳比值范围为5.0～6.0:1。其中所述的溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基的物质的量的比值范围为1.05～1.1:1。
（2）醚化反应：向反应容器中加入步的产物3-溴-4-氟硝基、溶剂甲醇，温度控制在10～80 ℃，搅拌下缓慢加入甲醇钠，其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基的物质的量的比值范围为3.5～5.5:1；溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基的体积物质的量的比值范围为2000～6000 ml：1 mol；反应结束后，将产品倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基。
选温度范围20～60 ℃，佳温度范围25～40 ℃。其中甲醇钠与3-溴-4-氟硝基的物质的量的比值范围为4.0～5.0:1。溶剂甲醇与3-溴-4-氟硝基的体积物质的量的比值范围为3000～4000 ml：1 mol。
（3）硝基还原反应：向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-甲氧基硝基，加水到反应容器的1/2、温度控制在70～100 ℃，温度到达温度范围后，开始加入还原剂，其中还原剂与3-溴-4-甲氧基硝基的物质的量的比值范围3.0～6.0，反应结束后，将反应产物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到黄色粉末状固体，其中所述的还原剂为Na2S或铁粉或氯化铵。优选反应温度范围85～95 ℃，佳温度范围90～95 ℃。其中所述的还原剂为Na2S，其与3-溴-4-甲氧基硝基的物质的量的比值范围4.0～5.0。
具体实施方式如下：
1）溴代反应：向反应容器中加入7.05 g 对氟硝基、25 g 醋酸，水浴控温到15 ℃。搅拌下缓慢加入9.34 g N-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过15 ℃。加完后保温反应10 h，反应结束。反应完后将反应物倒入500 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基9.95 g，收率90.5%。
2）醚化反应：向反应容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基，175 ml甲醇，水浴控温10 ℃，缓慢加入12.15 g甲醇钠，加入过程中，体系温度保持在10 ℃。加完后保温反应4 h，反应结束。反应完后将反应物倒入1000 ml冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到白色絮状固体3-溴-4-甲氧基硝基11.15 g，收率96.1%。
3）硝基还原反应：向反应容器中加入11.6 g 3-溴-4-甲氧基硝基，加水到反应容器的1/2处，升温到70 ℃，分批加入17.55 g Na2S，加完后保温反应10 h，反应结束。反应完后将反应物倒入2000 ml 冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得到黄色粉末状固体3-溴-4-甲氧基胺7.2 g，收率71.3%。
主要参考资料
[1] CN201110089719.3 3-溴-4-甲氧基胺的制备方法