4-氟-3-甲基甲酸的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

4-氟-3-甲基甲酸是一种重要的含氟医药、农药、染料中间体，如用于合成抗炎消菌药、外科手术用局部麻醉剂、有机氟杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等。将异丁基锂，对氟甲酸，碘甲烷在-78℃下两步合成了 4-氟-3-甲基甲酸，该方法对温度要求苛刻、反应选择性差、异构体分离困难、产率低。以间为原料，经混酸硝化合成了 4-硝基间，然后将其还原，合成出 4-氨基间，再重氮氟化合成了 4-氟间，后用稀硝酸在高压釜中选择性氧化合成了4-氟-3-甲基甲酸。

制备^[1]

步骤1：4-硝基间的制备

在 1L三颈瓶上，分别装置机械搅拌器、低温温度计、恒压滴液漏斗，加入 150g间二 ，在搅拌下冷却至- 10℃，慢慢滴加由 300g浓和150g浓硝酸组成的混酸溶液，保 持体系温度在-5℃，滴加完毕，继续反应 4h，将产物倒人冰水中，分层，下层用 100mL的 CH3C13萃取 3次，合并有机层，用 和碳酸氢钠溶洗涤 2次，再用水洗涤至中性，干燥，减压蒸馏，收集 115～ 130℃／15mm 馏分，收集的馏分再用 1m填料柱精馏，收集 98~99℃／Zmm 馏分，得 152.1 g产物，产率 71.2％

步骤2：4-氨基间的制备

往装有机械搅拌器、温度计及回流冷凝管的 1L三颈瓶依次加人 152.1g4-硝基间、4gPd／C、300mL异丙醇和 250g80的水合肼，加热回流，用渗圈实验检测反应是否完全，反应完毕，抽滤，滤液用旋转蒸发仪旋出异丙醇，再用水洗掉过量的水合肼，干燥，减压蒸馏，收集 108～ll0℃馏分，得无色液体 104.3g，产率 8.6%

 步骤3：4-氟间的制备

在装有机械搅拌器、温度计及回流冷凝管的 1L三口瓶中放置258 mL浓盐酸、200mL水、104.3g 4-氨基间，加热使其溶解，稍冷后，置低温反应槽中并不断搅使成糊状，并使溶温度降到 -5℃ 以下，再在搅拌下由滴液漏斗加入 66.3g亚硝酸钠溶于 180mL 水 的溶液，控制温度始终在-5℃左右，反应完毕，将已冷到 0℃ 的硼氟酸溶液快速加入到制备好的重氮盐溶液中，搅拌 10min，过滤，立即依次用冰水、乙醇、冲洗，收集固体 在 真空干燥箱中常温过夜干燥，将干燥的白色固体、少量铜粉加入到装 有蒸馏装置的 250mL圆底烧瓶中，用酒精灯加热分解，水蒸气蒸馏蒸出产，水层用二氯甲烷萃取 2次，合并有机层，用酸干燥过夜，用旋转蒸发仪旋除二氯甲烷，常压蒸馏，收集 142～ 143℃ 的馏分，得无色液体 48.7g，产率 45.6%．

步骤4： 4-氟-3-甲基甲酸的制备

将 9.0g(0.08mo1)4-氟间和 50mL30％ HNO3(0.28mol)加人到带有吸收 NO2装 置的 100mL高压釜中，缓缓加热，控制压力为 1.0MPa，在 110℃反应 2 h，停止反应，冷却至常温出料，用水稀释，抽滤，固体用碳酸氢钠溶液溶解，抽滤，滤液用 30mL萃取 2次，水层煮沸，用HC1调至 pH3.0抽滤，干燥，得白色体 3.99g，产率 56.23%，熔点 165～ 166℃(文献值 164～165℃)。

主要参考资料

[1] 选择性硝酸氧化合成4-氟-3-甲基甲酸