阿伏宗的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

阳光是世间万物赖以生存、不可缺少的物质，适量的紫外线照射有助于人体健康、增强人的体质，但是如果长时间将皮肤暴露于阳光下，280~320 nm 的中波紫外线和320~400 nm 的长波紫外线会对人体造成伤害。因此，为了使人体免受紫外线辐射的伤害，我们把具有安全、高效吸收紫外线的紫外线吸收剂广泛应用于纺织品、涂料、防晒霜、化妆品等产品中。

紫外线吸收剂有很多种类，其中酮类紫外线吸收剂被广泛使用，该类吸收剂有较大的实际研究价值。阿伏宗［化学名称： 1-( 4-叔丁基基)-3-( 4-甲氧基基)丙烷-1，3-二酮］就属于酮类紫外线吸收剂，也是一种很重要的有机合成中间体。

目前，合成阿伏宗的方法主要有：①缩合加成消去水合法，即对甲氧基乙酮与对叔丁基甲醛经过缩合，溴加成，消去成炔，水合得到产品，产率为58% ，该方法路线长、成本高、产量低；②克莱森酯缩合法，即对甲氧基乙酮与对叔丁基甲酸甲酯反应，产率为63.6% ，该方法成本低、易操作，但产率较低； ③醛酮缩合法，即对甲氧基乙酮与对叔丁基甲醛经过缩合成醇，氧化得到，产率为34.6% ，该方法易操作、成本高、产量低。

应用

阿伏宗(Avobezone)是一种合成的紫外线吸收剂，是一种良好的UV-A(＞320nm)型紫外线吸收剂，可阻挡全波段(320～400nm)的 UVA，为高效的宽光谱油溶性UVA滤光剂，与其它的UVB防晒剂复配，可提供 全部UVA和UVB保护，用于预防光致皮肤癌。

研究发现阿伏宗可显著破坏PHB和c-Raf1两个蛋白质之间的相互作用，并通过分子生物学实验和细胞学实验首次证实了阿伏宗能够显著抑制结肠癌细胞的转移，扩展了阿伏宗的应用范围，提高了其应用价值。与传统化疗药物相比，阿伏宗靶向肿瘤的特异性高，副作用较小且副作用应对措施较为明确。

与现有的肿瘤靶向药物相比，阿伏宗并非靶向单个基因或蛋白质，而是靶标于两个蛋白质的相互作用，不会对癌细胞内特定分子或单一蛋白质产生持续药物压力而导致其产生突变，大大降低了临床耐药的出现。

制备^[1，3-4]

方法1：采用高活性的对叔丁基甲酰氯代替对叔丁基甲酸甲酯，选择氨基钠做碱，对甲氧基乙酮与对叔丁基甲酰氯的摩尔比为0.85，在90 ℃恒温下缩合反应5 h，生成阿伏宗，产率可以达到81.5%。该方法路线短、反应时间短、成本低、产率较高，是实现工业化生产较理想的工艺。

具体步骤如下：氮气保护下在250 mL 三口烧瓶中，7.50 g( 0.05 mol) 对甲氧基乙酮溶解于100 mL 无水中，然后加入2.15 g ( 0.055 mol ) 氨基钠。加热并恒温至40 ℃，在30 min 内滴入12.20 g( 0.0575 mol) 对叔丁基甲酰氯，升温至90 ℃，恒温反应5 h，有大量固体生成，冷却至室温。

在不断搅拌下加入50% 醋酸使整个体系呈弱酸性( pH = 5~6) ，然后加入饱和NaHCO3洗涤至中性。反应液分层，有机层用无水MgSO4干燥、过滤、压蒸除，冷却得14.5 g 红棕色粗产品， 40 mL无水乙醇进行重结晶得到12.61 g 白色晶体，产率为81.5%，m.p.81~82 ℃

方法2：一种制备阿伏宗的方法，该方法包括以下步骤：

步骤1)，在缩合反应釜中加入对叔丁基甲醛、碱性催化剂和溶剂，任选地升温，向体系中加入对甲氧基乙酮，进行缩合反应；

步骤2)，调节步骤1得到体系的pH值，任选地进行冷却，过滤，洗涤过滤得到的滤饼，制得缩合物3-((4-叔丁基)基)-1-(4-甲氧基基)-2-丙烯-1-酮；

步骤3)，在氧化反应釜内投入步骤2制得的缩合物、第二溶剂和催化剂，向体系中加入氧化剂，进行氧化反应；

步骤4)，向步骤3制得的体系中加入亚钠溶液，洗涤，除去第二溶剂，得到粗产品，任选地进行纯化，制得阿伏宗。

方法3：一种阿伏宗的合成方法，包括如下几个步骤：

1)、烷基化反应以和氯代叔丁烷为原料，以三氯化铝为催化剂，反应温度为23.5℃，反应时间为85min，得到对叔丁基；优选的，氯代叔丁烷与的摩尔比为1：1.6；

2)、氧化反应中用高锰酸钾做氧化剂，将步骤1)中得到的对叔丁基氧化成对叔丁基甲酸；反应温度为85℃，反应时间为8.5h，对叔丁基与高酸钾的摩尔比为1：3，所述高锰酸钾氧化剂分5～8次投入。优选的，3 摩尔份的高锰酸钾氧化剂分6次投入到反应体系中，次投入0.9摩尔份，第2次投入0.6摩尔份，第三次和第四次均投入0.5摩尔份，后一次投入 0.3摩尔份，后一次投入0.2摩尔份，终收率达到83.1％，纯度为98.6％。

3)、酯化反应中以对叔丁基甲酸和甲醇为原料，分两个阶段进行反应；个阶段对叔丁基甲酸与甲醇摩尔比为1：3.5，反应时间3h，反应结束后蒸馏，分出水分和甲醇；第二阶段再加入3.5摩尔份的甲醇，反应时间 5h；反应结束后蒸馏，分出水分和甲醇；优选的，以甲基磺酸为催化剂，对叔丁基甲酸与甲醇的摩尔比为1：7，回流反应8h。

4)、酰基化反应以和醋酸酐为原料，以磷钨酸为催化剂，甲醚 与酐的摩尔比为1：1.5，反应时间为4h，反应温度为115℃；

5)、缩合反应中以对叔丁基甲酸甲酯与对甲氧基乙酮为原料，以氨基钠为催化剂，为溶剂，对甲氧基乙酮与对叔丁基甲酸甲酷的摩尔比为1：1.4，反应温度为100℃，反应时间为5h，终得到阿伏宗。优选的反应温度为95℃，对甲氧基乙酮与对叔丁基甲酸甲酯的摩尔比为1：1.4。

主要参考资料

[1] 紫外线吸收剂阿伏宗的合成

[2] CN201811032122.3 阿伏宗在制备抗肿瘤药物中的应用

[3] CN201510282376.0一种阿伏宗的合成方法

[4]  CN201510472432.7 一种制备阿伏宗的方法