6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-并异唑盐酸盐的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-并异唑盐酸盐是制备帕利哌酮的中间体。帕利哌酮是抗紧张剂利培酮(Risperdone)的主要活性代谢物；在肝脏中被代谢的利培酮主要经细胞色素(CYP)P4502D6路径通过羟基化成为9-羟基利培酮或帕利哌酮。帕利哌酮具有与母体药物利培酮相当的药理特征和效价，但是具有更长的消除半衰期。由于其相对低程度的酶代谢，帕利哌酮不同于利培酮和大部分其他抗紧张剂。

应用^[4]

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-并异唑盐酸盐是制备帕利哌酮的中间体。制备过程为：加热3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP，100g)、6-氟-3-(哌啶-4-基)1,2-并异唑氢氯化物 (FBIP，106g)（即6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-并异唑盐酸盐）、二异丙胺(DIPA)(98g)和甲醇(500ml)的混合物至60至 70℃并且搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至25至35℃ 并且搅拌30分钟，随后进一步冷却至0至5℃和进一步搅拌60分钟。过滤固体材料并且在乙腈(2400ml)和水(600ml)的混合物中结晶，以提供140g粗帕利哌酮。

此外，6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-并异唑为利培酮的有关物质，对利培酮的质量控制具有重要作用。利培酮（Risperidone）是新一代的非典型抗神病药，属于具有独特性质的选择性胆胺阻滞剂，与 5-HT2 受体和多巴胺的 D2 受体有很高的亲和力，也能与 α1-肾上腺素受体结合，并且以较小的亲和力与 H1-组胺受体和 α2-肾上腺素受体结合，而不与胆碱受体结合。口服后可被完全吸收，l～2 h 内血药 浓度达到峰值，半衰期为 3 h，主要代谢物为 9-羟基利培酮。各国药典利培酮原料质量标准中对有关物质的 限定各不相同，EP 列 出 12 种（6 种特定杂质 A、B、C、D、E、K 和 6 种一般杂质 F、H、I、J、L、M），其中杂质M为6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-并异唑，因此建立方法简洁、灵敏，线性、准确度、精密度良好，检测限和定量限都较低的有关物质分析方法对利培酮质量控制具有重要作用。

参考资料

[1] CN201310388545.X 制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法

[2] 颜晓丹, 蔡振华, 高明, 等. 色谱技术分析利培酮含量及有关物质的研究进展[D]. , 2012.