对甲基乙酮的制备及应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

对甲基乙酮为无色针状结晶或无色到近似无色液体，本品具有类似山楂子花的芳香，并有像紫苜蓿、蜂蜜、草莓的香味。花果香味尖锐而带甜，可用于配制金合欢型和皂用紫丁香型香精，也可作果实食品香精。由与乙酐在无水三氯化铝存在下，经乙酰化反应制得。对甲基乙酮是食品与化工领域重要的精细化学品中间体，可作食品添加剂，同时也是生产其它高附加值产品的中间体，其天然品存在于玫瑰木精油以及含羞草花油中。

制备^[1]

CN201610777734.X提供一种，性能更优、更加环保的且生产工艺简单的对甲基乙酮的制备方法。为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：所提供的一种对甲基乙酮的制备方法，包括下述工艺步骤：

(1)原材料准备：该甲基乙酮的生产原材料包括如下组份(重量份)：3-5份， 酰化试剂50-60份、有机溶剂100-120份、催化剂5-10份、三氯化铝10-15份；

(2)填装催化剂：将催化剂按均匀填装到固定床反应器中，并对固定床进行预热， 预热温度为120-150℃；

(3)一次酰化反应：将步骤(1)中的和酰化试剂按比例送入到固定床反应器 中，并进行加压加热，加热温度为150-200℃，反应时长为20-30min；

(4)添加共振反应：将三氯化铝加入到步骤(3)得到的溶液中进行反应，反应时长 为10-20min；

(5)二次酰化反应：将有机溶剂添加到步骤(4)得到的反应溶液中，并提高加热温 度和压力，加热温度为250-300℃；

(6)提纯处理：将步骤(5)得到的混合溶液通过精馏塔进行连续精馏，精馏温度为 160-180℃。

本发明以和酰化试剂为主原料，进行酰化反应得到对甲基乙酮，并在传统工艺基础上多添加一次酰化反应流程，包括一次酰化反应和二次 酰化反应，通过逐级酰化反应得到纯度更高的对甲基乙酮，且该制备方法中反应器具备 结构简单，操作稳定，便于控制，易于实现规模化和连续化生产，值得推广。图1为本发明所述的一种对甲基乙酮的制备方法的流程图。

应用 ^[2-5]

一、用于制备塞来昔布

塞来昔布（celecoxib），商品名：西乐葆，化学名：4‑[5‑(4‑甲基基)‑3‑（三氟甲基）‑1H‑吡唑‑1‑基]磺酰胺，化学式为C17H14F3N3O2S，是美国Searle公司推出的个特异性2型环氧酶（COX‑2）抑制剂，它对COX‑2的选择性强度为COX‑1的375倍，主要用于骨关节炎和类风湿关节炎的治疗，抗炎活性与吲哚美辛相当，但几乎无胃肠副反应。塞来昔布的合成方法主要是对甲基乙酮经Claisen缩合制得β‑二酮中间体，然后与对肼基磺酰胺环合制得塞来昔布。

二、用于合成4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基基)-1H-咪唑-1-磺酰胺

4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(氰霜唑)是由日本石原 产业株式会社研制，与巴斯夫共同开发的新一代咪唑类杀菌剂，主要用于防治卵菌纲病原菌 产生的病害，如：马铃薯晚疫病、番茄晚疫病、葡萄霜霉病、黄瓜霜霉病等。具有很好的保 护活性，残效长，且耐雨水冲刷。既可进行土壤处理，也可叶面喷雾使用，并且具有很低的 毒性及良好的环境兼容性。

CN201410165615.X提供一种反应周期短、后处理简单，适合批量工业化生产4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基基)-1H-咪唑-1-磺酰胺的方法。本发明的提供合成路线如下：

其中步2-羰基-2-p-甲基乙醛即是以对甲基乙酮为原料合成得到，操作如下：将二氧化硒、水与二氧六环加入三口反应瓶，加热至50～70℃使二氧化硒溶解，加 入对甲基乙酮，升温至90～120℃，反应4～6小时，降温至室温，过滤除掉生成的单质硒，减压浓缩除掉溶剂，加入石油醚打浆，得到粗品2-羰基-2-p-甲基乙醛，用石油醚与 乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到纯度98％以上的2-羰基-2-p-甲基乙醛。其中，对甲基 乙酮、二氧化硒、水与二氧六环的摩尔比为1:1～2:0.1～0.5:3～10，石油醚与的 体积比为10～15:1。

三、用于合成4-乙酰基甲酸

4‑乙酰基甲酸主要合成新型药物中间体N‑甲基‑2‑（4‑乙酰基‑5‑硝基并咪唑的合成，并咪唑及其衍生物是许多新型药物有效成分。如克敏唑抗组织胺药，乙硝静，强镇痛药，氯苄加咪唑，解痉剂和抗真菌药物等属于这类衍生物，它的合成具有一定理论意义和较强的实用价值。以前合成4‑乙酰基甲酸生产成本高，三废排放大，极大影响用途和推广，现有技术中反应温度高，高锰酸钾用量大，反应时间长。CN201210161777.7提供一种生产成本低，生产过程环保，收率高的4‑乙酰基甲酸的制备方法。包括以下步骤：

（1）氧化，将对甲基乙酮、水与无水氯化锌加入反应锅中，搅拌均匀，缓慢升温至35~40℃，将高锰酸钾分成五等份，每15~20分钟加入一份，加料控制反应温度48~55℃，加料结束将反应温度控制在40~45℃，保温1.5小时，然后降温至17~22℃，离心，烘干，即得4‑乙酰基甲酸粗品。

（2）将制备的4‑乙酰基甲酸粗品与无水混合，加热回流0.5~1.5小时后，趁热过滤，离心，烘干，即得4‑乙酰基甲酸。

主要参考资料

[1] 简明精细化工大辞典

[2] CN201610777734.X 一种对甲基乙酮的制备方法

[3] CN201210027318.X 制备塞来昔布的新方法

[4] CN201410165615.X 一种4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基基)-1H-咪唑-1-磺酰胺的合成方法

[5]CN201210161777.7 一种4-乙酰基甲酸的制备方法