3,4-二甲氧基-5-羟基甲酸甲酯的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

3,4-二甲氧基-5-羟基甲酸甲酯是酯类衍生物，是合成阿考替胺的重要中间体。盐酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，化学名为N-{2-双(1-甲基乙基)氨基乙基}-2-(2-羟基-4，5-二甲氧基甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂，2013年6月6日，由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治疗药，本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀上腹胀早饱。作为世界上个治疗FD的药物，该药自然而然受到人们的广泛的关注。

制备^[1]

在反应瓶中加入2,4,5-三羟基甲酸(51.1g，0.3mol)、氢氧化钠(40g)和乙醇1000mL，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3mL碘甲烷(1mol)，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时，TLC监测反应完成，反应液自然冷却，减压蒸除溶剂，加2000mL水，用3×1500mL萃取，合并有机层，用3×2000mL水洗涤至水层无色，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得60.7g 2-羟基-4,5-二甲氧基甲酸甲酯，HPLC纯度为99.4％，收率94.8％。

应用 ^[2]

3,4-二甲氧基-5-羟基甲酸甲酯可用于制备盐酸阿考替胺，路线如下：

步骤一、2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯的合成

将39.8g2-羟基-4,5-二甲氧基甲酸(0.2mol)、34.8g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(0.22mol)与42.1gCDMT(0.24mol)悬浮在装有800mLN,N-二甲基甲酰胺的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加15.8g吡啶(0.2mol)与200mLN,N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯64.5g，收率95.2％，HPLC纯度99.8％。

盐酸阿考替胺三水合物的合成

将2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯50.9g(0.15mol)与1000mlDMF置于四颈瓶中，N气保护，加入21.6gN,N-二异丙基乙二胺(0.15mol)，加热至100℃反应5小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300mL的正丁醇，然后依次用10％的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后进行成盐反应，成盐时在冰水浴条件下进行。用浓盐酸将降体系的pH值调到1～2。搅拌4h，白色固体从体系中析出。抽滤，收集固体，烘干得到69.4g白色粉末状固体盐酸阿考替胺三水合物，摩尔收率85.3％，HPLC纯度99.8％，总杂小于0.1％。

主要参考资料

[1] CN201610696259.3 一种盐酸阿考替胺的制备方法