4-溴基异硫氰酸酯的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述

4-溴基异硫氰酸酯为羧酸酯类有机物，可用作医药中间体。

制备^[1]

制备方法参考如下，将对氯胺替换成对溴胺，即可制备得到4-溴基异硫氰酸酯。称取硫代羰基二咪唑(300mg，1.69mmol)于反应瓶中，加入10mL干燥的THF，对氯胺(235mg，1.85mmol)溶于2mL干燥DCM后缓慢滴加至反应瓶中，室温反应2h，柱层析(石油醚：＝10:1)纯化得到中间体对氯异硫氰酸酯(145mg，0.86mmol)，

应用 ^[1]

近年来，侵袭性真菌感染呈持续增多趋势，尤其在HIV、肿瘤、器官移植、血液病、重症监护患者中侵袭性真菌感染的发病率和死亡率不断升高。白念珠菌(Candida albicans)，新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)和烟曲霉菌(Aspergillus fumigates)是目前发病率和死亡率高的三大致病真菌。

目前，临床上只有四类药物用于治疗深部真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类 (5-氟胞嘧啶)和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)。尽管上述药物使得真菌感染从预防到治疗都 取得了很大进展，但深部真菌感染的治疗，尤其是难治性真菌病(如隐球菌脑膜炎)仍然存在很大的困难。

两性霉素B至今仍为中枢神经系统隐球菌病的首选药物之一，但毒副作用严重；5-氟胞嘧啶单独使用极易产生耐药，多与两性霉素B联合应用，且对肝、肾、造血系统均有损害；氟康唑虽副作用较轻，但单独使用治疗隐球菌脑膜炎疗效并不理想，且耐药性日趋严重，进一步降低了疗效；伊曲康唑药代动力学性质不佳，多与两性霉素B合用或作为维持 治疗用药；而棘白菌素类抗真菌药物则对隐球菌无效。因此，研发全新结构类型、作用机制和抗耐药的抗深部真菌感染药物十分重要。CN201810466614.7提供一类新的抗真菌小分子抑制剂。该抗真菌小分子抑制剂为一种吡唑酮酰胺类抗真菌化合物或其在药学上可接受的盐，该化合物的结构如通式I所示：

其中，X为O或S，优选S；R1为氢，或者位于环的任意位置的单取代基或多取代基，各取代基独立地为卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、苄基、取代苄基、硝基、乙炔基、吗啉基、取代哌嗪基或腈基；R2为氢，取代或未取代的芳香环、脂肪环，或低级酰基；R3和R4一个为氨基，另一个为羰基氧。4-溴基异硫氰酸酯可用于制备化合物6C，路线如下所示：

主要参考资料

[1] CN201810466614.7 吡唑酮酰胺类抗真菌药物及其制备方法和应用