4-氯甲基联的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

4-氯甲基联可是重要的联衍生物，在医药、高分子液晶、染料等方面有广泛用途。如可用来合成非甾体抗炎药联、芬布芬，消炎镇痛药联等。如果吸入4-氯甲基联，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用 ^[2-3]

4-氯甲基联可是重要的联衍生物，在医药、高分子液晶、染料等方面有广泛用途。其应用举例如下：制备4-联。4-联分子式C₁₄H₁₂O₂，分子量212.24，白色片状晶体。4-联是一种非甾体抗炎药，是芬布芬的有效代谢产物，有类似芬布芬的消炎镇痛活性。适应症为变型性关节炎，肩周炎，腱鞘炎， 腱周炎，肌肉痛，外伤肿胀，疼痛等。其衍生物联亦为消炎镇痛药，用于治疗风湿性关节炎，腰痛，肩周炎，外伤疼痛，手术后疼痛都有很好的效果，特别是用于治疗癌症疼痛效果尤佳。该制备方法为：以4-氯甲基联为原料，在催化剂二氯化钯、配体三基膦、碱、溶剂存在下，和一氧化碳经发生羰基化反应，再经酸化、分离得到4-联。该方法可以在反应温度50-100℃，压力0.3-1.0MPa的条件下实现，反应收率较高，三废排放少，适合工业化生产。

制备^[1]

方法1：4-氯甲基联的制备方法包含以下几个步骤：

1）称取2kg氯，边搅拌边中加入1.2kg无水AlCl₃、0.1kgCuCl和1kg联；

2）在33℃条件下，先通入氯化氢气体10分钟，通入的氯化氢气体的重量为1g；再通入一氧化碳和氯化氢的混合气体24小时，其中，通入的混合气体中一氧化碳气体的90g，通入的混合气体中氯化氢气体的重量为14g；气相色谱检测原料联含量≤1％时为反应终点。

3）将步骤2所得的反应产物于3℃的温度条件下加入0.12kg质量百分比浓度为 35％盐酸和4kg碎冰进行冰解，保持温度6℃至固体物完全溶解，搅拌30分钟，静置90分钟后分去水层；有机相用质量百分比浓度为10％的稀盐酸洗涤； 分去水相，再将有机相用5kg水洗，水洗至中性；取有机相用无水钠干燥，滤去干燥剂，减压回收溶剂后，收集183～185℃/11mmIIg馏分，得4-甲酰基联粗品。

4）将步骤3所得的4-甲酰基联粗品加入，4-甲酰基联粗品与的重量比为8：1，重结晶，过滤，结晶用100g石油醚洗涤，干燥，得到4-甲酰基联；收率为94％，气相色谱分析含量≥99.5％。

5）将20g雷尼镍、280g乙醇投入反应瓶中，搅拌下加入60g4-甲酰基联；加热到30℃，向液面下通入氢气；通气3小时后开始取样分析，气相色谱仪测定4-甲酰基联含量小于0.5％时为反应终点。反应结束后30℃过滤除去雷尼镍。常压回收乙醇210g，降温结晶，过滤得4-羟甲基联，母液浓缩再结晶过滤，合并结晶，烘干后得4-羟甲基联58g，气相色谱分析含量≥98.7％。

6）称取质量百分比为35％浓盐酸264g，边搅拌下边添加80g4-羟甲基联，加热升温到75℃反应5小时。气相色谱分析4-氯甲基联含量≥97％为反应终点；降温到0℃分取水层，加入300g水和80g石油醚，搅拌升温到70℃分出水层；取有机相水洗到pH为7。冷却到-5℃结晶，过滤。固体烘干后得88g4- 氯甲基联，气相色谱分析含量≥98％。

方法2：在反应瓶中，加入15.4g的联(100mmol)、6.0g的多聚甲醛(200mmol)，另外加入 48.5g的氯化铁(300mmol)，将导气管通入四口瓶底部，打开HCl气体发生装置，缓慢通入干燥的HC1气体(100mmol)，控温70～80℃，反应18h。冷却，将反应液加入冰水中，用萃取三次，合并有机层，用饱和NaHCO₃溶液和水洗至中性，蒸馏除，得白色固体，乙醇重结晶，得16.2g类白色或白色粉末4-氯甲基联(收率80.2％，m.p:71 ～73℃)。

主要参考资料

[1] CN200810239871.3 一种4-甲酰基联、4-羟甲基联和4-氯甲基联的制备方法

[2] CN201210488221.9 钯催化羰基化制备4-联

[3] CN201710013415.6 一种2-氨基-3-联基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法