曲美他嗪杂质C_凯茵工业添加剂
【背景及概况】[1][2][3]
随着临床医师对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的认识逐渐深入，其治疗方法也在不断进展，保守的药物治疗（如抗血小板、溶栓、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂、调脂疗法）和介入治疗成为目前治疗冠心病的主要方法。但上述药物主要是通过改善局部缺血心肌的氧供需平衡，间接发挥心肌保护作用，故治疗后仍有患者留有心力衰竭的症状或体征，临床疗效受到一定限制。
曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢。大量基础研究证实，盐酸曲美他嗪能减少细胞内H +、Na+、Ca2+的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用。其良好的药物学效应，受到临床医师的日益青睐。盐酸曲美他嗪作为一种新型改善心肌能量代谢药物，在心力衰竭中的治疗效果已经得到肯定，无明显毒副作用，治疗耐受性好，安全可靠，值得临床推广应用。但是，对于治疗患者的心律失常，改善患者的病死率以及长期应用的不良反应等临床资料较少，还有待进一步的研究。目前检测到的曲美他嗪杂质主要有8种，包括曲美他嗪杂质A、曲美他嗪杂质B、曲美他嗪杂质C、曲美他嗪杂质D、曲美他嗪杂质E、曲美他嗪杂质F、曲美他嗪杂质G、曲美他嗪杂质H、曲美他嗪杂质I，可能来源于原料药中的工艺杂质、反应副产物及未反应的起始物料、中间体及试剂等。随着生活质量的提高，人们对药品安全越来越重视，而药品中杂质直接关系到药品的质量，《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质分析进行了系统的规定，杂质的快速定性对研发过程质量控制及工艺优化有较好的指导意义。
【结构】[4]
曲美他嗪杂质C，化学名2,3,4-三甲氧基甲醛，中文别名三甲氧基甲醛，白色至灰白色结晶粉末，CAS号2103-57-3，分子式C10H12O4，分子量196.20000，密度1.133g/cm3，熔点38-40 °C(lit.)，沸点168-170 ºC at 760mmHg，闪点>230 °F，折射率1 n20/D 1.5547(lit.)，结构式如下：
【合成】[3][5]
曲美他嗪杂质C的合成如下：
方法1：以没食子酸衍生物2，3，4-三 羟基甲醛为主原料，二甲酯为烷化剂，在相转移催化剂季胺盐及氢 氧化钠的存在下，通过O-烷化方法进行甲基化反应，化学反应式如下：
控制反应温度50～70℃，反应后物料静置分层，取上层油状物经水洗至中性，减 压蒸馏，精制得白色结晶粉末即为产品曲美他嗪杂质C。烷化剂二甲酯、催化剂季胺盐及氢 氧化钠分次投料，使甲基化反应分为多阶段完成；各物料的重量投料比如下：2，3，4-三羟基甲醛∶二甲酯∶PTC催化剂＝1∶3～4∶0.08～0.1。投料方案，使2，3，4-三甲氧基甲 醛产物收率达88％；采用新型相转移催化剂，反应条件温和、纯度达99％以上，高纯度产品可确保本产品作为医药生产的中间体的可靠性。本制备工艺简单，设备投入少，工艺条件易于控制，为工业化生产提供了方便。本发明的原料没食子酸衍生物2，3，4-三羟基甲醛可采用天然林产物五倍子为初原料制得，我国的天然林产资源丰富，成本大降低。以五倍子提取没食子酸，经合成方法得到本发明制备的产品，其市场价格提高10倍以上，能取得可观的经济效益。
方法2：一种医药中间体2,3,4‑三甲氧基甲醛（曲美他嗪杂质C）的制备方法，包括如下步骤：
1）以焦性没食子酸为原料，二甲酯为烷基化试剂，在氢氧化钠存在下，通过O‑烷化反应进行甲基化，各物料投料重量比：焦性没食子酸：二甲酯：30%氢氧化钠溶液=1:3.3‑4:4，反应温度30‑60℃，优选保温30分钟，反应结束分层，取上层油层，水洗到中性，得中间体1,2,3‑三甲氧基，优选将二甲酯和氢氧化钠分批投料使甲基化反应分多阶段完成。
2）将步骤1）得到的中间体1,2,3‑三甲氧基与Vilsmeier‑Haack试剂进行甲酰化反应，Vilsmeier‑Haack试剂为DMF和三氯氧磷的混合物，二者比例任意，优选DMF：三氯氧磷=1：2，控制反应温度70‑80℃，优选保温10小时，反应结束后，水解，萃取，减压蒸馏，流出物冷却结晶产品，各物料投料重量比优选为1,2,3‑三甲氧基：DMF：三氯氧磷=1：1：2。合成路线如下图所示：
【应用】[2][3][5]
2，3，4-三甲氧基甲醛，是一种重要的医药中间体，可用于新型药物Ca2+通道阻滞剂地合成。该药可选择性用于脑动脉，减少头痛发生率，在欧美市场有一定的需求量。也可作为曲美他嗪杂质C，可用于曲美他嗪研发过程中的标准制定中，杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。在进行曲美他嗪仿制药研发过程中，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究，分析其杂质的种类包括曲美他嗪杂质C及其含量，并与在研产品进行全面的质量对比，据此再制订出在研产品的杂质限度，包括曲美他嗪杂质C的限度。
【参考文献】
[1] 张莹, 史大卓. 曲美他嗪优化心肌代谢的研究进展[J]. 医学综述, 2015, 21(13): 2313-2316.
[2] 夏铭蔚, 马礼坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用进展[D]. , 2008.
[3] 张宗和;黄嘉玲;徐浩;李丙菊;秦清;仲崇茂.医药中间体2，3，4-三甲氧基甲醛的制备方法 . CN200310112817.X ，申请日2003-12-31
[4] 王六五;魏巍;魏晓廷;王锁海. 一种2,3,4-三甲氧基甲醛的制备方法. CN201210383432.6，申请日 2012-10-11
[5] 化学药物杂质研究的技术指导原