2-(4-氟基)噻吩的合成步骤_凯茵工业添加剂

【背景及概述】[1][2][3]

2-(4-氟基)噻吩CAS号58861-48-6，化学式C₁₀H₇FS，分子量178.22600，密度1.201g/cm3，沸点252.316ºC at 760 mmHg，闪点106.397ºC ，折射率1.578。2-(4-氟基)噻吩是合成坎格列净的中间体，坎格列净(Canagliflozin，商品名Invokana)是首个获批的钠葡萄糖协同转运蛋 白2(SGLT2)抑制剂，于2013年3月获得美国FDA的批准用于2型糖尿病治疗。Canagliflozin是近年来临床效果好的抗糖尿病新药之一。2-(4-氟基)噻吩是该化合物合成过程中的重要中间体。2-(4-氟基)噻吩是合成抗糖尿病药物Canagliflozin的重要中间体，所以需要对粗产品2-(4-氟基)噻吩进行纯化。该化合物物理性质特殊，常温下为白色固体，加热条件下为液体。因此，难以分离提纯。传统的柱层析分离方法，操作繁琐，耗时较长，且不利于工业化生产。目前，国内外关于合成该化合物的文献中仅提到利用柱层析分离该化合物，可是该方法操作繁琐，不易工业化生产。

【合成】^[2][3]

方法1：一种2-(4-氟基)噻吩的合成方法，包括以下几个步骤：

1）4-氟乙酮在固体三光气和N，N-二甲基甲酰胺的作用下发生Vilsmeier- Haack反应，经过加水分层，碱化，抽滤，干燥得到3-氯-3-(4-氟基)丙烯醛；

进一步的，4-氟乙酮、固体三光气和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为：1：0.4～ 1.0：1.2～3.0。进一步的，该反应体系中还包括5～15倍于4-氟乙酮质量的溶剂，其中溶剂：4- 氟乙酮质量＝mL：g，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-中任意一种。进一步的，反应所用Triphosgene/DMF试剂，还可以用POCl₃/DMF，(COCl₎₂/DM，SOCl₂/DMF等试剂代替进行Vilsmeier-Haack反应；进一步的，反应温度为0℃～25℃。

2）3-氯-3-(4-氟基)丙烯醛在碱的作用下和巯基发生关环反应，经加水，抽滤，得到5-(4-氟基)噻吩-2-羧酸乙酯；进一步的，该反应中的巯基的酯基部分可被C1～C5的直链或者含支链的醇取代，巯基或者酯基部分被取代的巯基的摩尔用量为3-氯-3-(4-氟基)丙烯醛的1～1.5倍。进一步的，碱的摩尔用量为3-氯-3-(4-氟基)丙烯醛的1～3倍。碱可以是无机 碱，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇 钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾等；也可以是有机碱如三乙胺，吡啶等。进一步的，该反应体系还包括3～10倍于3-氯-3-(4-氟基)丙烯醛质量的溶剂， 其中溶剂：3-氯-3-(4-氟基)丙烯醛质量＝mL：g，所述溶剂为NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。进一步的，该反应的温度为30℃～80℃。

3）5-(4-氟基)噻吩-2-羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解，经加水，酸化，抽 滤，干燥制得到5-(4-氟基)噻吩-2-甲酸；进一步的，碱为1.0～2.0倍于5-(4-氟基)噻吩-2-羧酸乙酯摩尔数的无机碱，可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中任意一种或几种。进一步的，步骤3)的反应体系中还包括3～10倍于5-(4-氟基)噻吩-2-羧酸乙酯质量的溶剂，其中溶剂：5-(4-氟基)噻吩氟基)噻吩-2-羧酸乙酯质量＝mL：g，所述的溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、1，4-二氧六环中的任一种。

4）5-(4-氟基)噻吩-2-甲酸在铜粉催化下，加热脱羧，经过滤，析晶，抽滤，重结晶制得2-(4-氟基)噻吩。进一步的，铜粉的用量为5-(4-氟基)噻吩-2-甲酸质量的10％。进一步的，该反应所用溶剂包括二甲亚砜、环丁砜、喹啉等；其体积用量为底物质 量的2-10倍；进一步的，反应所用温度160℃-250℃。

方法2：一种合成2-(4-氟基)噻吩的方法，包括以下步骤：

1）4-氟硼酸的制备：将作为物料1的4-氟基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反 应温度后按照4-氟基溴化镁和硼酸酯的摩尔比为1：1.0～1：2.5的方式进行混合，在-10 ℃～20℃的条件下进行反应，之后再进行淬灭和后处理得到4-氟硼酸；

2）2-(4-氟基)噻吩的制备：将4-氟硼酸和2-溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解，得到物料3，其中：4-氟 硼酸在有机溶剂中的摩尔浓度为0.5mol/L～2mol/L，4-氟硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为 1：1.0～1：1.5，4-氟硼酸与催化剂的摩尔比为1：0.005～1：0.1；将物料3和作为物料4的 无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后按照4-氟硼酸与碱的摩尔比为1：1.0～1： 3.0的方式进行混合，在50℃～80℃的条件下进行反应，然后进行后处理得到2-(4-氟基) 噻吩。合成路线如下：

【应用】^[3]

2-(4-氟基)噻吩可作为中间体合成坎格列净，如以2-(4-氟基)噻吩为原料进行酰化、还原、烷基化反应制备坎格列净，反应方程式如下：

【主要参考资料】

[1] 孟艳秋；刘文虎；丁一；杨哲. 一种2-(4-氟基)噻吩的分离提纯方法 . CN201310592895.8，申请日2013-11-22

[2] 杨昆；安永生.一种合成2-(4-氟基)噻吩的方法. CN201610223793.2 ，申请日2016-04-11

[3] 李小亮；张必生；陈玲玲.一种2-(4-氟基)噻吩的合成方法. CN201511009947.X ，申请日2015-12-29