二甲酮腙的制备过程及应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

二甲酮腙是合成感光材料、香料和医药的重要原料，是紫外吸收剂、有机颜料和杀虫剂的中间体。医药工业中除用于生产双环已哌啶、海拉明酸盐等外，二甲酮腙还是合成心血管药物西唑啉的重要前体，在抗生素如头孢克肟、头孢拉腙及β-内酰胺抑制剂他唑 巴坦等药物合成中，它还作为6-APA、7-APA的羧基保护基而被广泛使用。二甲酮腙还可用于制备二重氮甲烷及有关化合物，二基重氮甲烷是缩氨酸合成工艺中很有价值的中间体。同时，二甲酮腙也是制备吲哚的主要原料，吲哚可用于合成多种药物，特别是人体内不可缺少的氨基酸之一–色氨酸的原料，吲哚也是很多香料的组分。

制备^[1]

目前，文献上关于二甲酮腙的合成报道有三种。

方法一：以无水肼与二甲酮在无水乙醇中回流5～7h而制得。但此法中所用无水肼是一种极易自燃自爆试剂，极不安全，市场上也无此商品供应。 无水肼的制备是用体积浓度为80～85％的水合肼与氢氧化钾回流脱水后蒸馏，得含水量≤2.0％的无水肼。此法不仅消耗大量的氢氧化钾，同时蒸馏装置要严格密封，否则在蒸馏过程中逸出的无水肼蒸气会经常发生自燃现象，危险性极大，因此此方法不能实现工业化生产。

方法二：以乙二醇为溶剂，用体积浓度为80％的水合肼代替无水肼与二 甲酮反应3h得到二甲酮腙。

方法三：以乙醇作溶剂，在盐酸存 在下二甲酮和85％水合肼回流反应9h得到二甲酮腙。后面两种方法均以80～85％水合肼为原料。总之以往的这些方法中所用的水合肼浓度要求较高，即使使用50％水合肼也无法让反应顺利进行，这使这些方法成本较高，且水合肼过量较多，对环境污染较大。

CN200610051887提供一种操作简单、反应条件温和、收率高、原料易得、成本低、对环境污染小的可利用较低浓度的水合肼为原料合成二甲酮腙的方法。本发明采用的技术方案如下：一种二甲酮腙的合成方法，以二甲酮与水合肼在离子液体中于80～140℃反应0.5～6h，反应产物后处理得到所示的二甲酮腙，反应式如下：

本发明改用离子液体为反应溶剂后，可用低浓度的水合肼和二甲酮反应，有益效果主要体现在：(1)使用离子液体，不易挥发，不易燃易爆，安全性好，且对有机物和无机物均有良好的溶解性，反应在均相条件下进行，便于操作和处理，产物收率高。(2)离子液体可循环使用，对环境影响小。(3)以低浓度的水合肼代替高浓度水合肼或无水肼，缩短了反应时间，提高了产品收率，降低了工艺成本，更加经济、安全、环保，且原料易得，有利于工业化生产。

应用 ^[2]

二甲酮腙可用于合成二基重氮甲烷。二基重氮甲烷，在药物合成中广泛用作羧基保护试剂，同时也用于羧酸混合物的分析以及有机原料的合成。另外，它还是有用的烷基化试剂。目前二基重氮甲烷主要的合成方法是氧化二甲酮腙制得，在专利US 4092306和EP0177248中，采用的氧化剂主要有HgO，MnO₂，NiO，六氟丙酮，H₂O₂，Pb(C₂H₃O₂)₄，过氧，氯胺-T，甲亚磺酰氯法等。该氧化方法操作简单，条件要求不苛刻。但目前使用的氧化剂存在使用量大，污染严重，产品纯度不高等缺点。

CN200710070387.8提供一种工业上可行，收率高、可制备出高纯度二基重氮甲烷的安全的合成方法。为达到发明目的，本发明采用以下技术方案：一种二基重氮甲烷的合成方法，所述方法为以二甲酮腙作为原料，在反应条件为不与水相混溶的有机溶剂存在下，以双氧水作为氧化剂，碘作为催化剂，在有机胺和相转移催化剂存在下，于10～50℃进行氧化反应1～8小时，反应产物后处理制得二基重氮甲烷，所述的二甲酮腙、有机胺、碘、相转移催化剂∶双氧水物质的量比为1∶1～4∶2×10^-4～6×10^-4∶0.5×10^-2～2.5×10^-2∶4～20，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵。本发明所述的二基重氮甲烷合成方法包括以下步骤：在不与水相混溶的有机溶剂中加入二甲酮腙、有机胺、催化剂碘、相转移催化剂四丁基溴化铵，在温度10～50℃下，缓慢加双氧水进行氧化反应，反应结束后，反应产物后处理得高纯度二基重氮甲烷。通常用0.5～3小时缓慢加双氧水，氧化反应1～8小时。

主要参考资料

[1] CN200610051887.2 一种二甲酮腙的合成方法

[2]CN200710070387.8 一种二基重氮甲烷的合成方法