2-氯-5-氰基-1-磺酰氯的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

2-氯-5-氰基-1-磺酰氯为氰类衍生物，可用作医药合成中间体。

结构

制备^[1]

2-氯-5-氰基-1-磺酰氯的制备如下：

将市售的4-氯-3-苄腈溶解在4份THF中。向一份水中加入氢硫化钠（3当量）并在45℃下搅拌过夜。TLC（25％EtOAc的己烷溶液）确认反应完成。真空蒸发THF，产物沉淀。通过真空过滤收集白色固体，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，同时温和加热（97.0％产率）。将胺产物在研钵和研杵中研磨并溶解在11份HCl和4份的混合物中。在另一容器中，将50份与SO2气体一起搅拌直至饱和（通过重量确认）。将三：胺混合物置于10℃的干冰/乙醇浴中。将亚硝酸钠（1.1当量）溶解在少量的水中并滴加到HCl盐：胺混合物中，不使温度升至约-5℃以上。将所得混合物搅拌45分钟以形成重氮离子。将氯化铜（I）（0.1当量）和氯化铜（II）（0.25当量）加入到SO2/溶液中并搅拌30分钟并在冰浴中冷却至10℃。将重氮混合物分批加入到氯化铜（I）/氯化铜（II）悬浮液中，保持温度为30℃或更低。一旦完全混合，搅拌混合物直至气体逸出停止，形成深绿色溶液。然后在搅拌下将混合物缓慢倒入200份冰水中直至冰融化。通过真空过滤收集所得白色沉淀物2-氯-5-氰基-1-磺酰氯，并用水洗涤（72.9％收率）。

应用^[1]

2-氯-5-氰基-1-磺酰氯可用作医药合成中间体。如发生如下反应：

将2-氯-5-氰基-1-磺酰氯（8.00g）溶于100mlTHF中，并加入N-BOC-4-氨基哌啶（5.79g）。慢慢地等于6。加入K2CO3并将混合物在室温下搅拌1小时。加入3，5-二氯酚（11.06g）和18-冠-6（4.66g）并将反应在回流（75℃）下搅拌4天。将混合物冷却并真空过滤，将滤液真空浓缩，再溶于二氯甲烷中，用水分配，水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，用二氯甲烷/二异丙醚研磨并真空过滤，得到黄色粉末。将粉末在MeOH中重结晶，得到产物，为白色粉末（14.50g，87.3％）。

主要参考资料

[1] WO2011116161  ARYLSULFONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS