海拉明柠檬酸盐的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

海拉明柠檬酸盐，一般用枸橼酸海拉明，具有抗组胺、镇静、局麻、镇吐和抗M‑胆碱样作用，临床上常用于皮肤黏膜过敏、急性过敏反应、晕车晕船的防治、催眠和术前给药、牙科局麻、镇咳等，还可以用于抗震颤麻痹，也可结合其他药物治疗帕金森病和锥体外系症状。与盐酸海拉明相比，枸橼酸海拉明稳定性增强，苦味减轻，刺激性减小，脂溶性增加，易吸收。

制备方法^[1]

美国专利US4401665和US4505862公开了一种合成枸橼酸海拉明的方法，是将盐酸海拉明与氢氧化钠反应制得海拉明，再与枸橼酸反应制得枸橼酸海拉明。但该法以盐酸海拉明为起始原料，成本高。

美国专利US2421714公开了二种合成海拉明的方法：一是将二甲烷与溴化氢反应制得二基溴甲烷，再将‑二基溴甲烷混合物在无水碳酸钠存在下与二甲氨基乙醇反应，反应物加水使盐溶解后用萃取，萃取液再用盐酸溶液萃取，盐酸萃取液用氢氧化钠处理使海拉明游离出来，用提取后挥干溶剂，再加溶解，挥干溶剂，残渣减压蒸馏，收取150~165℃/2mm馏分，即得海拉明；二是将二甲氨基乙醇与钠在中反应生成二甲氨基乙醇钠，除去过量的钠后再与二基溴甲烷反应，反应液用水洗涤除去盐和过量的二甲氨基乙醇钠后，减压蒸馏，收取199~202℃/11mm馏分，即得海拉明。但上述两种方法均操作繁琐复杂，产物收率较低。

CN201110116781.7提供一种枸橼酸海拉明的合成方法，操作简单，产物收率高，生产周期短、成本低，适用于工业化生产。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

将双甲醇‑β‑氯乙基醚与过量二甲胺的水溶液在温度110~150℃、压力0.5~2.5MPa条件下搅拌反应（该反应生成盐酸海拉明，化学反应式如式I所示），反应完毕后，将反应液降温至60~100℃，在降温过程中逐步撤压，回收部分未反应完的二甲胺气体，然后在常压条件下加入适量NaOH水溶液，搅拌反应（该反应生成海拉明，化学反应式如式II所示；除了作为反应底物外，NaOH还有减小二甲胺在水中的溶解度的作用），升温至100~150℃（因加入NaOH后反应生成海拉明的速度非常快，因此，搅拌反应和升温可以同时进行，即加入NaOH后直接搅拌升温），回收剩余的未反应完的二甲胺气体，后将反应液冷却至室温（本发明中的室温系指10~30℃），加入枸橼酸溶液，搅拌反应（该反应生成枸橼酸海拉明，化学反应式如式III所示），过滤，滤饼洗涤、干燥，即制得枸橼酸海拉明。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种“一锅法”合成枸橼酸海拉明的方法，将双甲醇‑β‑氯乙基醚与二甲胺反应生成盐酸海拉明，加NaOH处理使海拉明游离出来，再在同一反应器中直接加入枸橼酸进行酸碱反应制得枸橼酸海拉明，该方法不需对中间体盐酸海拉明和海拉明进行分离纯化，可以大大简化操作步骤，减少中间体损失，提高产物收率，缩短生产周期，降低生产成本，适用于工业化大规模生产。起始原料双甲醇‑β‑氯乙基醚可以通过商业渠道获得或自行制备，本发明将二甲醇和2‑氯乙醇在浓存在下反应制得双甲醇‑β‑氯乙基醚，不使用毒性有机溶剂，不仅简化了后续的提纯步骤，而且提高了人员操作和产品的安全性。将上述双甲醇‑β‑氯乙基醚的合成方法和枸橼酸海拉明的合成方法联用，在简化操作步骤、提高产物收率、降低生产成本方面更是具有显著效果。

制剂^[2]

CN201110432644.4公开了一种枸橼酸海拉明口腔崩解片，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸海拉明19%、填充剂45~58%、崩解剂15~25%、泡腾崩解剂4~8%、润滑剂0.5~1%、助流剂1~3%、甜味剂1~2%、芳香剂0.2~0.6%和表面活性剂0~0.5%；填充剂为甘露醇或甘露醇与乳糖或赤藓糖醇合用，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的任一种与微晶纤维素合用，泡腾崩解剂为质量比为1~2:1的枸橼酸与碳酸氢钠，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶或滑石粉，甜味剂为阿司帕坦或甜菊素，芳香剂为药学上可接受的香精，表面活性剂为十二烷基钠；还公开了该口腔崩解片的制备方法，操作简便，成本低廉，所得产品符合口腔崩解片的质量要求，外观美观，口感好，质量稳定。

主要参考资料

[1] CN201110116781.7 枸橼酸海拉明的合成方法

[2] CN201110432644.4枸橼酸海拉明口腔崩解片及其制备方法