三甲基缬沙坦的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

三甲基缬沙坦是缬沙坦的前体，可用于制备缬沙坦。缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药，具有副作用小，耐受性好的优势，同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。缬沙坦为新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有高度选择性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受体。

制备方法^[1]

在可买到的Pd(PPh₃)₄存在下，式III(S)-3-甲基-2-{戊酰基 -[2’-(1-三甲基-1H-四氮唑基-5-)联基-4-甲基]氨基}丁酸甲酯的制备

用氮气吹扫(20ml)0.5小时进行脱气，随后加入Pd(PPh₃)₄ (150mg，0.00013摩尔，0.02当量)和2-(1-三甲基-1H-四氮唑基-5-) 基硼酸(II)(3.5g，0.0068摩尔，1.05当量)。混合物进一步脱气0.25 小时，然后加入水(0.3g，0.0163摩尔，2.5当量)，并额外搅拌淤浆 20分钟。向反应混合物中加入粉状K2CO3(2.25g，0.0163摩尔，2.5当 量)和I(2.5g，0.0065摩尔)，随后进一步脱气0.25小时。接着，在 氮氛下将该混合物加热到回流，并保持回流状态直到I消失(1.5-2小 时)。当反应完成，将混合物冷却到室温并用50ml水洗涤。分离有机 相和水相。分离后，水相用25ml洗涤，并且用水和盐水洗涤合并 的有机相，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。得到5.5g黄色油状产物III， 用HPLC测定的纯度为72.5％峰面积。

将式III化合物与碱混合得到式IV的(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’- (1-三甲基-1H-四氮唑基-5-)联基-4-甲基]氨基}丁酸(即三甲基缬沙坦)。将三甲基缬沙坦与酸混合得到缬沙坦。

主要参考资料

[1] CN200680024006.6制备缬沙坦的方法