2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基可用作医药合成中间体。如制备瑞替加滨，瑞替加滨一种神经元钾通道开放剂和GABA增强剂等多种机制的抗癫痫药物。该药物由是由葛兰素史克/Valeant制药公司研发，2011年3月29日在欧盟（商品名为Trobalt）获准上市，并于同年由美国FDA（商品名为Potiga）批准上市，用于成人癫痫部分发作的辅助治疗。此外，本品用于治疗疱疹后神经痛的Ⅱ期临床试验也在进行中。

制备^[1]

2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基的制备如下：

步骤一：硝化反应：将N-(3-氟基)乙酰胺（化合物Ⅲ，Hal=F）(76.5g，0.5mol)、乙二醇二甲醚(200mL)、浓硝酸(65mL，1.1mol)依次加入至1L反应瓶，搅拌，室温下滴加浓(200mL，3.6mol)，1.5小时滴完，将反应液滴加到碎冰中，有白色固体析出。再加入1L水，搅拌15分钟后过滤，滤饼用水洗涤，得白色固体88g，将所得粗品用石油醚：=1.1：1重结晶，抽滤，母液浓缩得到白色固体N-(5-氟-2-硝基基)乙酰胺（化合物Ⅳ，Hal=F）74.2g，收率75%。

步骤二：缩合反应：将化合物（Ⅳ，Hal=F）(50g，0.25mol)、乙腈(500mL)，对氟苄胺(38g，0.3mol)、三乙胺(38g，0.38mol)加入到1L反应瓶中，加热回流4小时，停止反应，反应液浓缩至干，乙腈-三乙胺重结晶得到黄色固体N-{5-[(4-氟苄基)胺]-2-硝基基}乙酰胺（化合物Ⅵ）72.6g，收率95%。

步骤三：水解反应：将化合物（Ⅵ）(60.6g，0.1mol)溶于乙醇(400mL)，水(120mL)、浓盐酸(160mL)加入至1L反应瓶中，70~80℃下搅拌1小时，反应液呈红色澄清后，降温至10℃，用4molL-1氢氧化钠溶液调pH至中性，抽滤，滤饼用水洗涤，抽滤干燥，得到黄色固体2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基51.2g，收率98%，mp112~113℃。

主要参考资料

[1] CN201310543745.8一种N1-(4-氟苄基)-4-硝基基-1,3-二胺的中间体及其制备方法