乌美司侧链的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

乌美司(Ubenimex，Bestatin)是从网状橄榄链霉菌(Streptomycesolivoreticuli)培养液中分离所得的一种二肽类化合物，于1987年在日本上市作为免疫增强剂用于白血病的治疗；乌美司于1998年在国内上市，商品名百士欣。Bestatin具有明显的免疫调节功能和显著的抗肿瘤活性。Bestatin对免疫系统的影响主要体现在它能有效的增强T、B淋巴细胞的功能，同时提高自然杀伤细胞(NK)的杀伤活力。此外，它还可以通过促进集落刺激因子的合成，刺激骨髓细胞的再生及分化，达到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用。Bestatin可抑制小鼠黑色瘤高转移株B16BL6侵袭；也能够抑制HUVECs形成管腔结构。在小鼠移植瘤实验中发现，Bestatin可以抑制肿瘤细胞转移和肿瘤诱发的血管生成。Ubenimex作为一个小分子免疫增强剂，在临床上与传统化疗药辅佐治疗各类癌症如白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及其他实体瘤等，证明安全有效。但是，单药使用疗效甚微。乌美司侧链为合成乌美司的中间体。

制备^[2]

乌美司侧链制备如下：

1）化合物(7)的苏式外消旋物(10.0g，42.1mmol)溶解在异丙醇(50mL)中，加入L-精氨酸(7.33g，42.1mmole)溶解在水(25mL)中，加热至60~65℃后，搅拌30分钟，然后冷到5~10℃，反应混合液继续搅拌3小时，倾倒出上层溶液，沉淀的半固体用丙酮分散（50mL），在室温下搅拌48小时后，过滤收集晶体，再用异丙醇重结晶2次。35~40℃真空干燥后得到6.1g化合物(14)，收率为35.2%。在-10℃左右，将化合物(14)(6.1g，14.8mmole)溶解在水(60mL)中，滴加1N盐酸至pH=2~3，用氢氧化钠溶液调至pH=5~6，过滤，收集固体，35~40℃真空干燥后得到3.3g化合物(9)，收率为94.3%。

2）将化合物(9)(3.5g，14.8mmol)溶解在水(40mL)中，加入盐酸(3mL)，缓慢加热升温到40~45℃，再保温反应2小时，然后溶液用氢氧化钠溶液调至pH=5~6，再用二氯甲烷提取4次，合并的萃取液用饱和盐水洗涤1次，无水钠干燥。过滤，浓缩滤液，得到2.7g化合物（10），收率为93.4%。经检测，化合物（10）其：m.p.：222.5~223.5°C，[α]=+31.9°(C=1，1NHCl)。所制备的化合物（10）进入下一步反应。

3）(2S，3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-基丁酸(11，乌美司侧链)的制备

将化合物(10)(10.0g，51.2mmol)，S-4，6-二甲基嘧啶基-2-硫代甲酸苄酯(15.4g，56.1mmol)，三乙胺(7.8g，77.1mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(50mL)中，室温搅拌3小时，加入140mL水，用170mL醋酸乙酯洗涤二次，水层用盐酸调至pH=1~2，然后用300mL醋酸乙酯萃取二次，水洗一次，无水钠干燥2小时，然后过滤，滤液减压浓缩至干，再加入石油醚浸泡2小时，过滤，干燥得到14.4g化合物(11)。经检测，得到的化合物（11），其：m.p.：154~155°C，[α]=+82.1°(C=1，AcOH)。所制备的化合物（11）进入下一步反应。

主要参考资料

[1] CN201810902222.0多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用

[2] CN201010124132.7 一种乌美司的制备方法