氯扎利二钠的主要应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

氯扎利二钠(lobenzaritdisodium)，化学名为N-邻羧基基-4-氯-2-氨基甲酸二钠，是日本中外制药株式会社研制开发的非甾体抗炎药。本品具有解热、镇痛、抗炎和调节免疫作用，临床上用于治疗慢性类风湿性关节炎。文献报道的合成方法是将2，4-二氯甲酸和邻氨基甲酸溶于异戊醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂，加入碳酸钾和铜粉进行Ullmann反应，反应完毕后加水、活性碳脱色、蒸去溶剂、酸化制得氯扎利粗品，再经四氢呋喃、甲醇或乙醇多次精制得到氯扎利粗品的精制品。氯扎利粗品再与适量碳酸氢钠或氢氧化钠成盐，蒸出部分水后加乙醇析出氯扎利二钠，总收率63.7%。由于氯扎利的合成和精制操作繁琐，氯扎利与适量碳酸氢钠或氢氧化钠成盐反应后加乙醇析出产品氯扎利二钠时，容易出现胶体而难以过滤，上述因素均不利于工业化生产。

应用^[2-3]

氯扎利二钠(Lobenzaritdisodium)又称羧氯邻氨和二胺诱导体，临床上用于治疗类风湿性关节炎，效果好于消炎痛，口服时能迅速被消化系统吸收，且对胃肠道刺激性小。另外其生物利用度也比较高，因此氯扎利二钠是具有良好发展前景的非甾体解热镇痛抗炎药。氯扎利药物能够提高机体的免疫力，具有消炎镇痛的作用。临床上用于治疗慢性风湿性关节炎，对慢性风湿性关节炎的各种炎症模型的作用：①可抑制大鼠佐剂关节炎各种症状(继发性炎症)的发生。②可预防NZB/WF1小鼠自发性肾炎(蛋白尿、肾组织病变等)，并显著延长其生存期。可抑制胸腺细胞障碍性天然自身抗体的产生及抗DNA抗体、抗核抗体的出现，③可防止小鼠的多发性关节炎、肾炎(肾小球等组织用变，兔疫复合物沉着，关节、滑膜、软骨组织病变)的发生。对抗体产生系统的作用：对遗传性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及经秋水仙碱处理的小鼠的抑制性T细胞活性降低，均可使之恢复。消炎镇痛作用等：对角叉莱胶足底水肿及肉芽肿等急性炎症(大鼠)完全不显示抑制作用，对醋酸扭体法及热板法(小鼠)所致疼痛无镇痛作用。对PGE2生物合成也无抑制作用(大鼠，体外)，对PCA反应(大鼠、豚鼠)及补体激活反应(体外)等变态反应无影响。

制备^[1]

1）氯扎利(2)的合成

在250mL三口烧瓶中加入异戊醇(180mL)、2，4-二氯甲酸(9.5g，0.05mol)和邻氨基甲酸(21.0g，0.15mol)，溶解后加入碳酸钾20g、铜粉1g和碘0.2g，于125～130℃油浴中回流反应6h，反应液倒入200mL水中搅拌，过滤，滤液静置后，

分出异戊醇相(蒸馏后循环套用)，水相用3mol/L的盐酸调pH为2～3，析出沉淀。过滤，滤饼用冷水洗涤2次，得化合物2的粗品。

2)氯扎利的精制

将上述粗品用20%(质量分数，以下同)碳酸钠溶液溶解澄清后，加入2%(质量比)的活性炭，80℃脱色30min后，抽滤，滤液用3mol/L的盐酸调pH为2～3，析出沉淀。过滤，滤饼用水洗涤，再用95%(质量分数，以下同)乙醇重结晶，得精制品12.3g，产率84.2%，mp336～338℃，与文献值[4]一致，TLC检测为单一斑点(展开剂：CHCl3∶CH3COOH=20∶1)。

1HNMR(DMSO-d6)δ/×10-6：12.04(2H，brs，COOH)，7.84(2H，d，J=8.0Hz，Ar-H)，7.35(1H，d，J=8.0Hz，Ar-H)，7.29(1Hd，J=1.5Hz，Ar-H)，7.19(1H，t，J=7.5Hz，Ar-H)，6.77(1H，t，J=7.5Hz，Ar-H)，6.67(1H，dd，J=8.8Hz，1.5Hz，Ar-H)。

3）氯扎利二钠的合成

氯扎利(10g，0.034mol)，用10%(质量分数，以下同)氢氧化钠溶液溶解澄清后，加入2%(质量比)的活性炭，80℃脱色30min后，抽滤，减压浓缩至有晶体析出后，冷却析晶，过滤，用少量冷水洗涤，70℃干燥得氯扎利二钠10g，产率86.9%，mp386℃(dec)。

有关物质测定^[4]

建立测定氯扎利二钠片中有关物质含量的方法。方采用高效液相色谱法测定3批样品中杂质A（邻氨基甲酸）和杂质B（2，4-二氯甲酸）及其他有关物质的检查。色谱柱为TianHeC18，流动相为乙腈-磷酸二氢钾溶液（pH3.2）（50∶50），流速为1.0ml/min，检测波长为222nm，柱温为30℃。结果：氯扎利二钠检测质量浓度线性范围为0.2608～2.608μg/ml（r＝0.9994），平均回收率为99.85％，RSD＝0.22％（n＝9）。氯扎利二钠、杂质A、杂质B的检测限分别为0.20224、0.3744、0.8384ng。本法灵敏、准确，可作为氯扎利二钠片有关物质的测定方法。

主要参考资料

[1] 氯扎利二钠合成中后处理工艺的改进

[2] 氯扎利二钠片剂的制备

[3] CN201610814031.X一种氯扎利药物中间体N-邻羧基基-4-氯-2-氨基甲酸的合成方法

[4] HPLC法测定氯扎利二钠片中有关物质含量