5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)基]-2(1H)-吡啶酮的应用_凯茵工业添加剂

背景 ^[1]

5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)基]-2(1H)-吡啶酮为制备阿哌沙班的中间体。阿哌沙班(apixaban，1)，化学名为1-( 4- 甲氧基基) -7- 氧代-6-[ 4-( 2- 氧代哌啶-1- 基) 基]-4,5,6,7- 四氢-1H– 吡唑并[3,4-c] 吡啶-3- 甲酰胺，是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血药，直接作用于凝血因子Xa，分别于2011 年5 月和2012 年12 月获欧盟和FDA 批准上市，于2013年4 月在中国上市，商品名艾乐妥，用于治疗包括深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓疾病。已有多篇文献报道1 的合成方法。

文献方法制备1-(4- 甲氧基基)-6-(4- 氨基基)-7- 氧代-4,5,6,7- 四氢-1H– 吡唑[3,4-c] 吡啶-3- 甲酸乙酯时，采用铁粉还原，会产生大量铁泥，污染严重，不宜放大生产；制备1 时，用氨水在高压釜中进行氨解，条件较为苛刻，且反应时间长、反应不彻底。有研究参考相关文献，确定以下路线合成1：以2- 哌啶酮为原料，经双氯取代得3,3- 二氯哌啶-2- 酮(2)，2 与过量吗啉缩合得关键中间体3-(4- 吗啉基)-5,6- 二氢-1H– 吡啶-2- 酮(3)，3 与1-(4- 碘基) -2- 哌啶酮(4) 进行亲核取代得5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)基]-2(1H)-吡啶酮(5)，经1,3 偶极环加成、氨解得1，纯度99.8％，总收率30.2％ ( 以2- 哌啶酮计)。路线工艺稳定，反应条件温和，操作简便，适宜工业生产。

应用^[1]

5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)基]-2(1H)-吡啶酮主要用于制备阿哌沙班，具体步骤如下：

步骤1：1-(4- 甲氧基基)-6-[4-(2- 氧代哌啶-1- 基)-基]-7- 氧代-4,5,6,7- 四氢-1H– 吡唑并[3,4-c] 吡啶-3- 甲酸乙酯(7)的合成

室温，将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)基]-2(1H)-吡啶酮(5.0 g，14 mmol) 和6(4.0 g，16 mmol)加入(150 ml)中，再依次加入碘化钾(0.35 g，2 mmol) 和三乙胺(6.8 ml，49 mmol)，升温至回流反应12 h，冷却至0 ℃，滴加4 mol/L 盐酸(20 ml)，室温搅拌反应2 h，析出灰白色固体，过滤，滤饼用冰(20 ml) 洗涤，所得固体用水(20 ml)打浆，过滤，50 ℃鼓风干燥5 h，得7 粗品(6.5 g)，用重结晶，得白色固体7( 5.8 g，89％ )，mp 126 ～ 128 ℃ ( 文献126 ～ 128 ℃ )，纯度99.8％ (HPLC 归一化法)。

步骤2：阿哌沙班(1)的合成

0 ℃ 将7( 5.0 g，10 mmol) 溶于无水DMF(100 ml) 中，将甲酰胺(4.0 ml，100 mmol) 和甲醇钠( 0.83 g，13 mmol) 加入上述溶液中，升温至40 ℃反应4 h，将反应液冷却至室温，倾入水(100 ml) 中，析出浅棕色固体，搅拌1 h，抽滤，滤饼干燥，得1 粗品(4.1 g)，室温将1 粗品(4.0 g)加入乙醇∶水(10 ∶ 1，80 ml) 的混合溶剂中，升温至回流，固体全溶后冷却至0 ℃，静置2 h，抽滤，滤饼50 ℃鼓风干燥5 h，得类白色晶体1(3.6 g，90％ )，mp 239.5 ～ 240 ℃，纯度99.8％ (HPLC归一化法)。

制备 ^[1]

步骤1：3,3- 二氯哌啶-2- 酮(2)的合成

冰浴，将2- 哌啶酮(20.0 g，202 mmol) 的氯仿(200 ml) 溶液缓慢滴入含有五氯化磷(126.0 g，606 mmol) 的氯仿(300 ml) 混悬液中，加毕缓慢升温至回流，反应6 h，减压蒸除溶剂，搅拌下将浓缩物缓慢倒入碎冰(400 g) 中，用氯仿(400 ml) 萃取，有机层分别用饱和氯化钠溶液(200 ml×2) 和水(200 ml×2) 洗涤，用无水钠干燥1 h，过滤，滤液浓缩得白色粉末2(30.5 g，90.5％ )，mp162 ～ 165 ℃ ( 文献163 ～ 165 ℃ )。

步骤2：3-(4- 吗啉基)-5,6- 二氢-1H- 吡啶-2- 酮(3)的合成

室温，将2(20.0 g，120 mmol) 加入吗啉(60 ml)中，回流反应3 h，冷却至室温，减压蒸馏，将浓缩物用二氯甲烷(200 ml) 溶解，水(100 ml×2) 洗涤，无水钠干燥1 h，过滤，滤液减压浓缩得3粗品，用异丙醇∶石油醚( 2 ∶ 1) 重结晶，得白色粉末3(10.5 g，48.4％ )mp 145 ～ 148 ℃ ( 文献145 ～ 147 ℃ )。

步骤3：5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)基]-2(1H)-吡啶酮(5)的合成

将4(10.0 g，33 mmol) 和3(6.8 g，36 mmol)加入DMSO(160 ml) 中，再依次加入CuI(0.64 g，3.4 mmol)、无水碳酸钾(13.7 g，100 mmol) 和邻菲啰啉(0.66 g，3.6 mmol)，氮气保护下110 ℃反应12 h，冷却，滤去不溶物，加入二氯甲烷(300 ml) 稀释，依次用6％氨水(100 ml×3) 和饱和氯化钠溶液(100 ml×3) 萃取，合并水相，用二氯甲烷(200 ml×3) 萃取，合并有机层，用无水钠干燥1 h，过滤，滤液浓缩，得5 粗品(11.0 g)，用乙醇重结晶，得灰白色针状结晶5(9.4 g，86％)，mp 204 ～207 ℃ ( 文献205 ～ 207 ℃ )，纯度99.7％[HPLC 归一化法：色谱柱 Xbridge Shield RP18柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)；流动相 乙腈∶水(90 ∶ 10)；流速 1.0 ml/min；检测波长 280 nm；柱温 40 ℃；进样量 10 μl。

主要参考资料

[1]张伟, 王雪, 昌兴龙, 等. 抗凝血药阿哌沙班的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2016, 47(10): 1216-1218.