N-(5-氨基-2-甲基基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

N-(5-氨基-2-甲基基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶中文别名伊马替尼胺，其主要用于合成伊马替尼。伊马替尼( Imatinib Mesylate) 是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，属胺喹唑啉类化合物，于2001 年5 月在美国及欧洲一些国家获准上市，商品名为“Glivec”。现已在全世界80多个国家核准用于治疗慢性粒细胞白血病，而且在许多发达国家和发展中国家也核准用于胃肠道间质细胞瘤的治疗。2002 年4 月获SFDA 批准进口并于同年上市销售，商品名为“格列卫”。

应用 ^[1-3]

N-(5-氨基-2-甲基基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶主要用于合成伊马替尼。方法有多重，举例如下：

1. 合成伊马替尼

步骤1：4-氯甲基-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -:2-嘧啶］氨基］基］-甲酰胺的合成

20 L 反应釜中加入250. 0 g N-( 5-氨基-2-甲基基) -4-( 3-吡啶基) -2-氨基嘧啶、625. 0 g 无水碳酸钾和5. 0 L 四氢呋喃，在0 ～ 10℃ 条件下，将168. 3 mL 对氯甲基甲酰氯缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕保温反应，TLC 检测至原料消失，向体系中加入500. 0 mL 纯化水，保温析晶4 h，过滤，真空干燥，得到4-氯甲基-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］基］-甲酰胺332. 2 g，收率为85. 7%，纯度为99. 2%。

步骤2：4-［( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］基］-甲酰胺的合成

3 L 的反应瓶中加入330. 0 g 4-氯甲基-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］基］-甲酰胺、1. 7 L N，N-二甲基甲酰胺，将反应体系降温到5 ～ 10℃后滴加N-甲基哌嗪，将0. 7 L N-甲基哌嗪滴加到反应体系中，滴加完毕继续保温反应，TLC检测至原料消失，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到17. 0 L 析晶溶剂［V( 水) ∶ V( 无水乙醇) = 3∶ 1］中，滴加完毕保温析晶8 h，过滤，真空干燥，得到4-［( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］基］-甲酰胺333. 0 g，收率为87. 9%，纯度为99. 2%。

步骤3： 4-［( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］基］甲酰胺甲磺酸盐(甲磺酸伊马替尼)

3 L 反应瓶中加入4 -［( 4 -甲基-1 -哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］基］-甲酰胺330. 0 g、1. 7 L 无水乙醇，将反应体系升温到50℃后滴加甲磺酸，5 ～ 10 min 滴加完毕，升温回流20 min，冷却析晶，真空干燥，得到381. 0 g 白色晶体甲磺酸伊马替尼，收率为96. 5%，纯度99. 6%。

2. 合成伊马替尼中间体

将伊马替尼胺N-(5-氨基-2-甲基基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶悬浮于无机碱水溶液和有机溶剂的混合体系中，在-20~40℃温度下滴加对氯甲基甲酰氯溶液，反应时间为1~24小时，反应温度为0~60℃；反应后过滤、水洗、精制，得到目标产物-伊马替尼中间体。积极效果是：采用无机碱水溶液为碱，采用卤代烃做溶剂，反应后处理简易，溶剂的回收方便快捷；制备工艺对水体无污染，且成本低、产品收率高，收率可达88~94.6%；适用于工业化规模生产。其反应方程式为：

主要参考资料

 [1] CN201410636717.5 一种伊马替尼的合成方法

[2] CN201410281155.7 一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法

[3] 张彦巧, 吴立红, 孙文涛, 等. 甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进[J]. 现代化工, 2012 (2012 年 09): 47-49.