(2-氯-5-碘基)(4-氟基)甲酮的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

 (2-氯-5-碘基)(4-氟基)甲酮是合成依帕列净的中间体。依帕列净由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。本品于2014年5月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市，2014 年8 月美国FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。其Empagliflozin /linagliptin 的组合片剂，为首个SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。

制备^[1]

反应瓶中加入(282g,1mol)5-碘-2-氯甲酸、1.0L二氯甲烷、(142.8g,1.2mol)氯化亚砜和催化量DMF，升温至39℃-42℃反应3hrs-5hrs。降温至5-10℃，加入(160g,1.2mol)三氯化铝和(125g,1.3mol)氟，加热回流反应过夜。反应毕，降温至0℃，滴加100ml 6N盐酸淬灭反应，加入400ml水分出有机相，有机相用400ml饱和碳酸氢钠溶液、400ml饱和氯化钠溶液洗，无水钠干燥，浓缩至干，加100ml无水乙醇加热溶清，降温至5-10℃，保温析晶2h，抽滤，干燥得白色固体(5-碘-2-氯基)(4-氟基)甲酮310g。

本发明的有益效果体现在：

(1)本发明通过采用便宜的无机碱(KOH,NaOH,LiOH)替代了乙氧基金属试剂，用反应物乙醇自身做溶剂，避免了使用高沸点溶剂(DMSO和DMF)。一方面无机碱(KOH,NaOH,LiOH)和乙醇的使用有效地降低了反应的成本；另一方面，反应溶剂更容易回收套用，有效地降低了废水中的COD，更加绿色环保；

(2)本发明的制备方法利用到了Empagliflozin的(5-卤-2-氯基)(4-氟基)甲酮，可以很好地整合生产资源，能进一起到到降低生产成本的目的。

应用^[2]

中间体II 是合成SGLT2抑制剂的重要中间体，(2-氯-5-碘基)(4-氟基)甲酮可用于合成中间体II。

中间体I-(5-碘-2-氯基)(4-乙氧基基)甲酮的合成：

反应瓶中加入(18g,50mmol)(5-碘-2-氯基)(4-氟基)甲酮、100ml无水乙醇和(6.8g,100mmol)乙醇钠，升温至50℃-65℃反应，反应1h，TLC监控反应进程，有明显杂点生成；继续反应3h至原料基本消失，将减压浓缩至20～30ml的反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，过柱得产品化合物I(5-碘-2-氯基)(4-乙氧基基)甲酮8.1g，收率42％。

中间体II-5-碘-2-氯-4'-乙氧基二甲烷：

反应瓶中加入按照实施例3方法得到的(386.6g，1mol)(5-碘-2-氯基)(4-乙氧基基)甲酮、1.5L THF，搅拌下固体全溶，氮气保护下降温至0℃，加入(41.6g，1.1mmol)硼氢化钠，搅拌30min后控温10℃以下分批加入三氯化铝，加完后搅拌30min左右，升温至回流反应；反应结束后，降温向反应瓶内滴盐酸溶液淬灭反应，加入EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水钠干燥，减压旋干溶剂；加入120ml乙醇，降温至0℃左右析出固体，过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，烘干得到化合物Ⅱ5-碘-2-氯-4'-乙氧基二甲烷339.8g，收率91.2％，HPLC纯度为99.7％。

主要参考资料

[1] CN201810396954.7 一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法