丁酸的应用_凯茵工业添加剂
背景及概述[1][2]
尿素循环是一种代谢过程，通过该代谢将人体的氮排出，有6种酶参与该过程，任何一种酶出现缺陷都会使该代谢过程紊乱，导致多余的氮(以氨形式)潴留体内。所述6种尿素循环障碍为：氨基甲酰磷酸合成酶缺乏疾病；N-乙酰谷氢氨酸合成酶缺乏疾病；鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏疾病；精氨基琥珀酸合成酶缺乏疾病；精氨基琥珀酸裂解酶缺乏疾病和 精氨酸酶缺乏症。如果新出生的婴儿在尿素循环过程中这些罕见酶缺乏症中的一种，并且酶缺乏严重的话，则会导致婴儿昏迷或出生几天内死亡。
丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)在体内 可迅速代谢成盐，可与谷氨酸和氨结合生成乙酰谷酰胺，通过肾脏排泄，是含氮废 物排泄的一个途径，其可使过高的血氨水平和血谷氨酸浓度下降，以形成乙酰谷酰胺的 显示增加含氮废物的排泄。1996年5月13日，美国FDA通过快速通道批准其用作辅助治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿酸循环紊乱导致的高氨血症，商品名为Buphenyl，同时被FDA授予罕见药物地位。
丁酸钠由美国Ucyclyd Pharma公司原研生产，剂型为片剂和颗粒剂，在美国、欧盟等多国广泛用于新生儿、婴幼儿、儿童及成年人尿素循环障碍的治疗。此外，国外正对丁酸钠作为一种诱导分化恶性肿瘤的新药进行研究，研究表明，其对胶质瘤、前列腺癌、黑 色素瘤、白血病、淋巴瘤以及化学预防方面都有明显作用，是一种潜在的高效、低毒、广谱诱导分化新药。
截至目前，丁酸钠被批准的剂型及适应症仍仅为片剂和颗粒剂，用于尿素循环障碍的辅助治疗。丁酸钠由基丁酸在水中或有机溶剂中与氢氧化钠反应成钠盐而制备得到，可见，丁酸钠的制备，其难点在于获得高纯度(99.9％)产品，好不含标准规定之外的杂质。丁酸钠本身的重结晶除杂质效果不好，需要使用高纯度的基丁酸 (99.9％)成钠盐获得高纯度的丁酸钠。因此为了获得高纯度的丁酸钠，需要提供高纯度的原料基丁酸。
结构
应用[2]
4-基丁酸(4-phenylbutyric acid，4-PBA)是一种低分子量脂肪酸，由芳香环和丁酸组成。现有研究报道了4-基丁酸的一些应用方法，例如：(1)作为氨螯合剂，其片剂或粉末通过口服或鼻胃管插管用于临床治疗尿素循环障碍；(2)由于其活化胚胎血红蛋白转录的能力，用于治疗镰状细胞贫血和地中海贫血；(3)在脊髓性肌萎缩患者中也具有有益效果；(4)可在与神经炎性反应有关的某些疾病(如多发性硬化和缺血)中发挥保护作用；(5)可以缓解阿尔茨海默病小鼠认知缺陷等。
此外，4-PBA在阻止AKI向CKD转变中具有有效性，将其用于制备治疗急性肾损伤的药物。在急性肾损伤已经形成后，施用4-PBA，可以恢复急性肾损伤后受损的部分肾功能；改善急性肾损伤后肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾脏慢性炎症和小管细胞死亡。动物模型研究证实，4-PBA可有效缓解急性肾损伤形成后的进一步恶化至CKD。
例如，可在以下症状下施用所述的4-基丁酸：(1)缺血侧肾重/体重的比值明显上升，肉眼见肾脏肿大，苍白，切面皮质苍白，髓质呈暗红色。或在B超下探查到肾脏变大。(2)对侧肾重/体重的比值尚无明显变化，表明对侧肾脏尚未发生代偿性肥大；(3)血清肌酐(Serum creatinine，Scr)显著上升，表明出现肾功能损伤；(4)HE染色显示肾小管细胞大量损伤和坏死等。
制备 [3-4]
方法1：基丁酸的纯化方法，包括如下步骤：
1)在催化剂催化下，工业级基丁酸在醇类溶剂中进行反应，所述反应后的体系经处理得到4-丁酸酯；处理的步骤如下：1)去除所述反应后的体系中的溶剂得到残余物；2)将所述残余物置于水中，并调控其pH值至7.5～10，搅拌后静置分层，收集有机相，记为有机相Ⅰ；3)用碳酸钠水溶液对所述有机相Ⅰ进行洗涤，经静置分层后，收集有机相，记为有机相Ⅱ；4)用水对所述有机相Ⅱ进行洗涤，经静置分层，收集有机相，记为有机相Ⅲ，即为所述4-丁酸酯。
2)在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，所述4-丁酸酯在溶剂中进行水 解反应得到纯化的基丁酸，即实现对所述工业级基丁酸的纯化。
方法2：将粉末氯化铝(200g)加入到(400g)中并且在50℃搅拌10 min。丁内酯(86g)分批加入。温度在50至60℃保持90min，然后边搅拌边将反应混合物加入到冰和5％氢氧化钠的混合物中。温度在 35℃以下且pH值在9至9.5保持2小时。混合物在真空下过滤。通 过加入冰和盐酸将丁酸从含水部份中沉淀出来。粗(93.7％-94.3％) 4-丁酸通过真空过滤进行分离。
粗4-丁酸通过真空蒸馏(120-125℃，1mm Hg)提纯。该酸溶于5％的氢氧化钠中并进行搅拌。该酸溶于5％氢氧化钠中并与四氯 化碳一起搅拌15分钟。除去四氯化碳然后将丁酸溶液在室温下与丙酮、甲醇和少量活性炭混合15分钟。混合物通过加入HCl进行过滤和酸化。将4-丁酸晶体(产率81.15％)分离并且通过冷冻干燥法干燥。HPLC分析显示该终产物的纯度为99.87％。
主要参考资料
[1] CN201610594728.0 一种丁酸钠片剂及其制备方法
[2] CN201810851301.3 一种4-基丁酸的应用
[3] CN201610459879.5 一种基丁酸的纯化方法
[4] CN02810264.9 4-丁酸的合成