3-氯-2-甲氧基甲酸的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述

3-氯-2-甲氧基甲酸是甲酸类化合物，可用于有机合成。

制备^[1]

制备3-取代的2-甲氧基甲酸（5a-g）的一般方法：将邻茴香酸（0.46g，3mmol）的THF（5mL）溶液滴加到搅拌-78℃的n-BuLi/t-BuOK（1：1,12mmol）的THF（30mL）溶液中。在-78℃下搅拌2小时后，将反应混合物用亲电子试剂（18mmol）的THF（5mL）溶液淬灭。保持搅拌1小时，并将得到的混合物温热至室温并用水（30mL）水解。将水层用（2×30mL）洗涤，用（2M）HCl水溶液酸化至pH达到1，并用（3×30mL）萃取。

将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗甲酸，其通过色谱法或分级结晶纯化。3-氯-2-甲氧基甲酸的制备按照上述一般程序，将重结晶的邻茴香酸（1,0.46g，3mmol）的THF溶液滴加到搅拌的-78℃的n-BuLi / t-BuOK（1：1,12mmol）溶液中。将溶液用六氯乙烷（4.26g，18mmol）淬灭。以常规方式后处理，然后进行色谱法（环己烷/80:20），得到3-氯-2-甲氧基甲酸（0.218g，39％），为黄色固体：mp 114-116℃。 ¹H NMR（200MHz，CDCl₃）δppm：4.06（s，3H），7.21（t，1H，J = 8.0Hz），7.62（dd，1H，J = 8.0Hz，J = 1.6Hz），7.99（dd） ，1H，J = 8.0Hz，J=1.6Hz）。¹³CNMR（100MHz，CDCl₃）δppm：62.5,124.6,125.3,129.0,131.2,135.7, 155.9,167.6。 IR（纯）：2826,2558,1667,1586,1463,1234,1076,917cm^-1。 HRMS（EI）m / z计算值。 C8H7O3Cl（M ^{+ .bul}）：186.0083。实测：186.0079。

应用 ^[2]

WO2011140425报道了3-氯-2-甲氧基甲酸可用于制备杂环稠合的螺[色烯 – 哌啶]衍生物类离子通道调节剂。制备方法举例如下：

将9-氮杂-1-甲基-1H-螺[并[4,3-c]吡唑-4,4'-哌啶]（64mg，0.19mmol），3-氯-2-甲氧基甲酸（45mg，0.23mmol），HATU（89mg，0.23mmol）和DIPEA（169μL，0.97mmol）的DMF（0.5mL）溶液在室温下搅拌16小时。 通过HPLC（10-90％MeOH水溶液（HCl改性剂））纯化，得到产物的HCl盐。 将该物质溶于EtOAc中，用饱和Na₂CO₃水溶液（2x），盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到（3-氯-2-甲氧基基）（1-甲基螺[[1]并吡喃并[4，3 C]吡唑-4（1H），4'-哌啶] – 1'-基）甲酮。

主要参考资料

[1] Journal of Organic Chemistry, 72(9), 3419-3429; 2007

[2] PCT Int. Appl., 2011140425, 10 Nov 2011