4-(4-羟基基)丁酸的制备_凯茵工业添加剂

背景

4-(4-羟基基)丁酸是一种有机合成中间体和医药中间体可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

制备^[1-2]

方法一、

步骤1

4-（3-氯-4-甲氧基基）-4-氧代丁酸（131）：将AlCl₃（7.78g，57.4mmol）在CH₂Cl₂（47mL）中的溶液冷却至0℃，在15分钟内逐滴将2-氯甲醚（5.00g，35.0mmol）的硝基甲烷（3.2mL）滴入上述体系，溶液加热至室温，用琥珀酸酐（2.34g，23.3mmol）在0.5小时内分批处理。将反应混合物回流加热8小时， HCl（g）排出，冷却至室温，倒入快速搅拌的冰（25g），2N H₃PO₄（250mL）和CH ₂Cl₂（250mL）混合物淬灭。形成沉淀，将悬浮液搅拌6小时，沉淀物溶解，用CH₂ Cl ₂萃取含水混合物，用水，盐水洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并减压浓缩。通过SiO₂（1:19，MeOH：CH₂Cl₂）上的柱色谱法纯化，得到5.27g（93％）131，为白色固体：Rf = 0.27（10:90，MeOH：CH₂Cl₂）;熔点184℃（CH₂Cl₂）。

第2步

4-（4-甲氧基基）丁酸（132）：用THF（5mL）和水（5mL）的混合物处理含有3％Pd/C（983mg，0.278mmol）的氢化器容器以形成悬浮液。将酸131（5.27g，22mmol）加入悬浮液中，并将容器抽空，加入H₂（2x），用H₂加压至40p.s.i并振荡24小时。将反应混合物减压，通过硅藻土塞过滤，用EtOAc（50mL）稀释，用水，盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），过滤并减压浓缩。通过SiO₂（1:19，MeOH：CH₂Cl₂）上的柱色谱法纯化，得到3.20g（76％）132。

第3步

4-（4-羟基基）丁酸（133）：将132（2.55g，13.1mmol）在CH₂Cl₂（187mL）中的溶液冷却至-78℃，并用1.0M BBr₃溶液在10分钟内逐滴处理。将CH₂Cl₂（59mL，59mmol）在-78℃和室温下搅拌3小时，持续2小时。将反应混合物倒入冰，饱和的冰混合物中。将NH₄Cl和CH₂Cl₂搅拌0.5小时，并用CH₂Cl₂（2x）萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并减压浓缩。通过SiO₂（1：3，己烷：EtOAc）上的柱色谱法纯化，得到1.89g（80％）133，为白色固体。

方法二、

将4-（4-甲氧基基）丁酸（25g，129mmol）溶于48％HBr（125ml）和AcOH（125ml）中。将所得溶液在150℃加热过夜。将所得混合物真空浓缩，将残余物溶于EtOAc（500ml）中。将该溶液用水（500ml）洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到4-（4-羟基-基）-丁酸，为褐色固体。

主要参考资料

[1] Englund, Erika ElaineFrom 289 pp.; 2008

[2] PCT Int. Appl., 2011050325, 28 Apr 2011