(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉_凯茵工业添加剂

【背景及概述】^[1][2][3]

(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其CAS号为118864-75-8，是生产索非那新 (Solifenacin)的重要中间体，其手性纯度、异构体杂质直接影响索非那新的手性纯度、异 构体杂质的含量，从而直接影响索非那新药物的疗效。索非那新的化学名称为1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-基-3,4-二氢- 1H-异喹啉-2-甲酸酯，其CAS号为242478-37-1，是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用 于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，是一种泌尿系统解痉药。(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉化学式C15H15N，分子量209.28600，熔点96-98ºC，密度1.065 g/cm3，沸点338.4ºC at 760mmHg，闪点166.9ºC，折射率1.589，蒸气压9.87E-05mmHg at 25°C。如果吸入，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【合成】^[1]

向L-1726mg(11.5mmol，1当量)、甲醇10mL形成的溶液中滴加 消旋体1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉（消旋体原料）2750mg（化学纯度87.4质量 ％，11.5mmol）的甲醇溶液10mL，冷却至5℃，析出晶体。搅拌1小时，然 后减压过滤除去析出的(R)-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉/L-的盐的晶体 (R型盐的晶体)。测定得到的母液中的(S)-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉S 型原料的光学纯度，为83％e.e.。向其中加入水20mL，减压蒸馏除去甲醇。 向得到的溶液(19.65g)中加入30质量％氢氧化钠水溶液直至pH12，析出晶 体。冷却至5℃，搅拌30分钟，然后减压过滤晶体，用水20mL清洗，真空 干燥得到(S)-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(S型原料)的白色晶体(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉（1092mg，化学 纯度93质量％，4.83mmol，收率42摩尔％，光学纯度82％e.e.）。

【检测】^[2]

一种(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉的检测方法，采用高效液相色谱法进行检 测，检测步骤如下：

1) 分别适量称取(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉、(R)-1-基-1,2,3,4-四氢 异喹啉这两种相应的工作品，并置于同一容量瓶中，用稀释液进行溶解定容，配制成一定浓 度的系统适应性试验溶液；进一步地，所述系统适应性试验溶液的浓度为0.8～1.2mg/ml； 进一步优选地，所述系统适应性试验溶液的浓度为1.0mg/ml。

2) 取适量的供试品，精密称定，加稀释液稀释制成每1ml约含1mg的溶液，配制成 供试品溶液，可以理解为所述供试品溶液的浓度为0.8～1.2mg/ml；

3) 精密量取系统适应性试验溶液，注入液相色谱仪，进样量为15～25μl，进一步 优选地，所述进样量为20μl，记录色谱图。理论板数按(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉计 算应不低于5000，异构体峰之间的分离度应不小于1.5。其色谱条件如下：色谱柱：chiralcel OD-H；进样量：15～25μl；流速：0.8～1.2ml/min；柱温：10～40℃；检测波长：228～232nm；流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(480～520)：(6～10)：1；稀释液：正己烷：异丙醇：二乙胺，其体积比为(40～60)：(40～60)：0.2；检测器：紫外检测器。

【应用】^[3]

 (S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉可用于制备索非那新。琥珀酸索利那新（Solifenacin Succinate），CAS号242478-38-2，化学名1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2004年首次在荷兰、德国、英国及丹麦上市，2009年在中国上市，迄今已在全球50多个国家和地区上市销售，已成为欧洲、美国和日本市场膀胱过度活动症（OAB）治疗的重要药物，受到多个权威机构和指南的推荐。其制备如下：采用(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I）在有机碱（弱碱）条件下与三光气反应缩合得到(S)-1-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II),化合物II可不经分离，通过一锅法直接在有机碱催化下加热，与(R)-3-奎宁环醇进行缩合反应，得到索利那新（III），再与琥珀酸成盐制得琥珀酸索利那新（IV）。

【主要参考资料】

[1] 森耕平;西山章. (S)-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备方法. CN200980150249.8，申请日2009-12-14

[2] 蒙发明;曹欢燕;徐亮;邓超芹;俞伟文;樊志麒.一种(S)-1-基-1,2,3,4-四氢异喹啉的检测方法. CN201711085960.2，申请日2017-11-07

[3] 李立威;严少康;李立;刘娥;许立群.一种琥珀酸索利那新的合成方法. CN201410752580.X，申请日2014-12-11