3-氨基-5-溴三氟_凯茵工业添加剂
【背景及概述】[1][2]
三氟甲基类产品作为一种重要的精细化工中间体，目前其合成 工艺与下游产品应用研究开发方兴未艾，成为精细化工中间体领域的 热点产品，氟原子与含氟取代基选择性的引入会改变化合物的理化 性质与生理活性，在药物研究中有着重要的作用.目前，有机氟化物 作为医药中间体，越来越受到广泛的重视，尤其是新型抗癌药物的研制。
3-氨基-5-溴三氟CAS号54962-75-3，化学式C7H5BrF3N，分子量240.02100，中文别名3-溴-5-(三氟甲基)胺；3-三氟甲基-5-溴胺；3-溴-5-三氟甲基胺；3-溴-5-氨基三氟，淡黄色透明液体，沸点220-223 °C(lit.))，闪点>230 °F，密度1.697 g/mL at 25 °C(lit.)，折射率n20/D 1.528(lit.)。3-氨基-5-溴三氟为研制新型抗癌药物提供良好的中间体。如果吸入3-氨基-5-溴三氟，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。
【合成】[2]
以4-溴-2-三氟 胺为原料，依次经乙酰化、硝化，脱乙酰基，脱氨基和还原制备3-氨基-5-溴三氟。
1）所述的乙酰化，在干燥的瓶中，投入醋酸15克，搅拌下投入醋酐33.6克，于50-60度，滴加4-溴-2-三氟胺或3-溴-6-氨基三氟 50克，滴完升温至60度，保温至原料无(液相)，如反应慢可升温至回流，保温至原料消失，倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗烘干。收率98％含量99.6％。
2）所述的硝化，在干燥的反应锅中，投入25克，搅拌下将上述料10克投入反应锅中20度以下搅拌30分钟，降温至10度，滴加 2克硝酸，直到原料消失，然后倒入水中。析出固体，过滤水洗至中性。干燥得到11.3克干品收率97.4％，含量99.4％。反应式：
3）述的脱乙酰基将水10克投入反应瓶中，搅拌下加入30％盐酸 10克，和10克硝化后的物料，慢慢升温回流，取样至酰胺全部水解，料用氨水调节至碱性，30度以下抽滤，水洗，干燥。得到8.58克干品， 收率98.5％，含量99.35％。反应式：
4）所述的脱氨基，投入200毫升，将亚硝酸钠21克(分批加入到中，温度为10度)，将70.68克0.248摩尔上述料滴加，时间为1小时，冰浴下放过夜。在2小时内，慢将上述液体加到100 毫升85％的磷酸中，温度不超过20度，加完搅拌15分钟。然后快 速搅拌下，向该溶液中滴加150毫升45％次亚磷酸纳溶液，温度不超过20度。加完后，再分批加入20克氧化铜，温度不 超过30度，加完搅拌15分钟，加入等体结水过滤，分出料，碱洗，得到产品36克，收率53.76％，含量98.53％。反应式：
5）所述的还原，在100毫升反应锅中，加入铁粉18克，加水52毫升，冰醋酸1毫升，升温回流30分钟。降温至90-95度，开始滴加 20克原料，滴完升温回流2小时水蒸。得到15.2克。收率为85.5％ 含量：98.5％。反应式：
【应用】
3-氨基-5-溴三氟可作为中间体用于合成尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)胺。尼洛替尼是一种新型的ATP竞争性抑制剂，它以氨基嘧啶为基础并具有较 高的亲和力。尼洛替尼能与ABL酪氨酸激酶相结合，促使P-环折叠，从而覆盖 ATP的结合位点，阻碍了底物的结合，不能顺利完成ATP的磷酸化，从而抑制 了酶的活性，生成BCR/ABL蛋白的无活性构象。尼罗替尼的盐酸盐水合物可用 于治疗甲磺酸伊马替尼已无效的慢性粒细胞白血病，选择性抑制由酪氨酸酶突变 引发的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)胺是合成尼洛替尼的关键中间体。尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)胺的制备方法，包括以下步骤：
1）在反应容器中依次加入3-氨基-5-溴三氟、4-甲基咪唑、D-氨基葡 萄糖盐酸盐、CuI，Cs2CO3，DMSO和水，于90～110℃反应8～12小时。所述3-溴-5-三氟甲基胺、4-甲基咪唑、Cs2CO3、D-氨基葡萄糖盐酸盐和CuI的投料摩尔比为1：1：1.8～2.2：0.05～0.2：0.05～0.2。所述DMSO的用量为0.5～0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基 胺。所述水的用量为0.5～0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基胺。
2）向步骤(1)所得反应液中加入，离心分离后取上层 液，浓缩干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)胺。所述的投料体积为DMSO的2倍。
合成路线为：
【主要参考资料】
[1] 袁庚；任建伟. 3-溴-5-三氟甲基胺制备工艺 . CN200610096987.7 ，申请日2006-10-23
[2] 闻鸣；徐天华；吴中华；何奇雷.一种尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)胺的制备方法.CN201610363885.0 ，申请日 2016-05-27