依法韦仑中间体是什么_凯茵工业添加剂

背景及概述^【1】

依法韦仑(Elavirenz)，化学名为(4S)一6一氯一4一(环丙乙炔)-4一(三氟甲基)一并一1,4一二氢噁唑-2一酮，是由美国Merck公司研制，是一种抵抗艾滋病毒的特效药物，属于非核普逆转录酶抑制物类别药物，主要用于甲类人体免疫性病毒(HIV type 1)，于1999年2月由关国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Sustiva。环丙基乙炔(1)是合成依法韦仑的关键中间体，国内外现有的工艺主要有以环丙基甲基酮、环丙基甲基醛、5一氯一1一戊炔和其他含有炔基化合物为原料的合成方法。

依法韦仑(Efavirenz)是抗爱滋病毒感染的药品，它从不单独使用，而是与其他药物一起组成复合剂，在决定开始药物治疗时应当考虑以下因素：CD4读数、HIV病源体荷载（HIV viral load）、病人的诊治历史、抗药性及其个人意愿。 2006年ACTG 5142号试验的初始结果公布，该试验将依法韦仑与lopinavir相对照，依法韦仑被用于线治疗各种蛋白酶抑制体，ACTG 5095号试验表明依法韦仑在维持CD4读数与HIV病源荷载具有潜力。 

依法韦仑属于非核苷逆转录酶抑制物（NNRTI — non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor）类别的抗逆转病毒（antiretrovirals）药物，基于核苷的RTI与非基于核苷的RTI均意图抑制同一个目标（target），即逆转录酶（reverse transcriptase enzyme）。这种酶是从RNA转录到DNA中，它对于病毒的繁殖极其重要。NNRTI与基于核苷的RTI的不同之处是，前者捆绑于NNRTI鞘体当中，后者捆绑于酶体的活性面。 依法韦仑对于乙类人体免疫性病毒（HIV type 2）无效。原因是：HIV-2鞘部的逆转基元（reverse transcriptase）结构不同。因此对NNRTI类药物具有其内在的抗药性。

由于所有的NNRTI都捆绑于同一个NNRTI鞘体当中，对于依法韦仑具有抗药性的病毒变种（viral strains）亦对其他NNRTI类药物（如：nevirapine和delavirdine）具有抗药性，当采用药物治疗之后常见的病毒突变种型（mutation）为K103N型，这个突变种型通常也能在采用其他NNRTI类药物之后被观察到。副作用常伴随以下精神病理学症状：失眠症、混淆、错乱、记忆力丧失、情绪消沉等；也许还会出现皮疹、恶心、晕眩和头痛；依法韦仑有可能会导致新生婴儿缺陷，所以不得用于有怀孕机遇的妇女，对婴儿使用的安全性亦尚未得到证实；使用依法韦仑还有可能导致对大麻物质的尿检呈虚假的阳性。

应用

用作抗病毒药，非核苷类逆转录酶抑制剂。与其它病毒逆转录酶抑制剂联合使用，用于HIV-1感染病人的治疗。

制备^【1】

从原料易得及成本考虑，口前使用的制备方法是以环丙基甲基酮为原料，在低温下与五氯化磷反应生成1,1一二氯一1一环丙基乙烷，再在碱的作用下得到环丙基乙炔，该反应副产物多，收率仅为34%-42%。文献方法采用环丙基甲醛为原料，与三氯醋酸、醋配、锌粉反应得到1一(2, 2一二氯乙烯基)环丙烷，1一(2, 2一二氯乙烯基)环丙烷在强碱条件下消除得到1，该反应收率有了较大提高，但反应中需要使用易燃易爆试剂甲基铿，不利于工业化生产。为简化1的合成工艺，降低其合成难度，提高收率，本文在文献基础上，优化了合成1的工艺，采用碳酸艳代替甲基铿试剂，并对碱的用量及反应条件进行了优化，即以环丙基甲基醛(2)为原料，与三氯醋酸、醋配、锌粉反应得到1一(2,2一二氯乙烯基)环丙烷(3) ,3在碳酸艳作用下反应合成1，总收率80%(合成路线见图1)，其结构经 H NMR, C NMR确证。

1、实验部分

1. 1主要仪器与试剂

实验试剂三氯醋酸(阿拉丁试剂)，醋酸配(科仪试剂)，其余所用的试剂均为分析纯或化学纯，Broker 400MHz型核磁共振仪(氖代氯仿为溶剂，TMS为内标)。

1.2实验步骤

1.2.1  3的合成

室温下，将环丙基甲基醛(30 g， 0.43 mol)、三氯(105g，0.64 mol)及DMF(300 mL)搅匀，然后分批加入三氯钠(119 g，0.64 mol)，加完后，继续室温下反应5h，然后冷却至0一5℃，加入配(80.8 mL，0.86 mol)，继续搅拌1h，加入400 mL稀释，然后在氮气保护下加入锌粉(56. 0 g, 0. 86mol )，反应升温至60℃反应1h，冷却至室温，加入水300 mL，用己烷500 mL萃取3次，合并有机相，用水500 mL洗涤1次，再用饱和氯化钠溶液500 mL洗涤1次，静置，分层，用无水镁干燥有机相，过滤、浓缩，再减压蒸馏得到产物3(52 g，88%)。

1.2.2   1的合成

在反应瓶中加入3 (20 g，146 mmol)、(20 mL)、碳酸艳(71.5 g，219 mmol)，加热至110℃反应10 h，反应完毕后冷却至室温，加入冷水50 mL洗涤稀释，用正己烷50 mL萃取3次，合并有机相，用水50 mL洗涤1次，再用饱和氯化钠溶液50 mI洗涤1次，无水钠干燥，过滤，滤液蒸馏得到产物环丙基乙炔8.5 g，90% ，H NMR 8 (CDC1₃) :0.65一0.75 (m，4H)，1. 15一1.22(m，1H)，1. 71(s，1H);C NMR 8(CDC1₃):0. 90，7. 95，63.3，87. 5。

主要参考文献

[1]吴高鑫,郑云峰,罗海荣.依法韦仑中间体的合成工艺优化[J].山东化工,2018,47(14):18-19.